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Investigación
Biología Celular
Líneas de investigación
Content with Investigacion .
Tumores Endocrinos
LÍNEAS DE INVESTIACIÓN PROPIAS
Mecanismos moleculares para mejorar la terapia en cáncer Tiroides
La principal estrategia para el tratamiento de cáncer de tiroides (y potencialmente en otros tipos de cáncer como mama) es la terapia con isótopos de radioyodo. Estos se pueden acumular y destruir la célula tumoral de forma específica y eficiente. Sin embargo, el principal problema consiste en que la molécula encargada de acumular el yodo (el transportador de yodo dependiente de sodio, NIS) no es funcional en la mayor parte de los casos. Esto ocurre por dos causas, o bien no hay expresión del mARN de NIS (en los tumores más indiferenciados), o la proteína NIS no llega a su destino en la membrana citoplasmática, y en muchos casos queda retenida en el citoplasma. El objetivo de este proyecto es determinar las moléculas que participan en el tráfico hacia la membrana y/o regulación de la proteína NIS y con ello mejorar los tratamientos en cáncer de tiroides. Las aproximaciones experimentales incluyen ensayos in vitro e in vivo. Las moléculas candidatas se analizan estudios mediante biología molecular y celular, análisis bioinformaticos, proteómica, y análisis de muestras humanas derivadas de cáncer de tiroides.
Identificación de Biomarcadores en cáncer de tiroides.
El cáncer proveniente de las células foliculares del tiroides se clasifica según las células del tumor, globalmente se clasifican en cáncer diferenciado de tiroides (papilar, folicular, de células Hurthle, probremente diferenciado) y anaplásico. Se suele detectar y diagnóstica por punción/biopsia fina o por pruebas de imagen (SPECT, PET, …). La mayoría son cánceres diferenciados tienen un buen pronóstico y los tratamientos conducen a una supervivencia superior al 95% a los 5 años. No así en el anaplásico cuya supervivencia es inferior al 10%. La terapia suele consistir en cirugía y radioyodo terapia (RAI), pero es más efectiva si se administra en las etapas iniciales del tumor antes de que se disemine (metástasis), además en algunos casos son refractarios a la RAI, especialmente los anaplásicos. Un problema que ocurre en aproximadamente un 20% de los casos es la recurrencia del tumor, donde el pronóstico es mucho peor. Existen una serie de marcadores moleculares que ayudan a distinguir entre los distintos subtipos (BRAF like, RAS like, p53, etc.), pero su determinación es a posteriori del diagnóstico y tras la punción. Por lo que hay una gran necesidad de obtener marcadores iniciales de la enfermedad, incluso antes de que ocurra, o marcadores que puedan predecir la evolución de la enfermedad. El objetivo de esta línea es encontrar marcadores tumorales en cáncer de tiroides en biopsia líquida mediante proteómica de exosomas que puedan, además de detectar la enfermedad de forma temprana, poder predecir la evolución de la enfermedad, la respuesta al tratamiento, recurrencia futura, y posible metástasis.
Mecanismos Moleculares y Terapias en Cáncer de Ovario
Las características del cáncer de ovario abarcan el desarrollo de resistencia, recurrencia de la enfermedad y mal pronóstico. Los genes que expresan las células cancerosas de ovario suponen un importante desafío para el desarrollo de fármacos, terapia, prevención y gestión de la enfermedad. Las mejoras en la terapia gracias a cirugía de citorreducción y radiación abdominal han logrado tasas de respuesta más beneficiosas, pero la mayoría de los pacientes experimenta efectos adversos y sufren recaídas. Esto convierte el cáncer de ovario en uno de los más letales. Por lo tanto, es necesario explorar terapias adicionales para reducir al mínimo los efectos adversos y prolongar el tiempo libre de progresión tumoral en pacientes con cáncer de ovario. Los trabajos precedentes del grupo han mostrado que el simportador NIS podría utilizarse como un biomarcador para diagnóstico de cáncer de ovario en la mayoría de los subtipos tumorales e incluso en etapas iniciales del tumor. Los objetivos de esta línea de investigación son: 1) Analizar los mecanismos moleculares, tanto de regulación trancripcional como de tráfico de la proteína NIS, en la progresión tumoral. Esto nos ayudará a mejorar tratamientos no sólo en cáncer de ovario, sino también otros que comparten la firma genética de NIS como son los de tiroides y mama. 2) Determinar si es posible el tratamiento con radioyodo a través de NIS de los tumores de ovario mediante uso de modelos animales ortotópicos y transgénicos. Esto permitiría implementar en la clínica una terapia ampliamente conocida en el tratamiento anti-tumoral del cáncer de tiroides, donde se ha definido como una de las mejores terapias anti-tumorales tanto por su eficacia como por su reducido número de efectos secundarios. Además, nuestros resultados mejorarían considerablemente la lucha contra esta patología.
Investigación de la Disrupción endocrina y los Impactos en la Salud de la Exposición a contaminantes emergentes (Nanoplásticos y análogos de BPA). En colaboración con las Dras. Mónica Torres y Ana Cañas del CNSA.
La dependencia de la sociedad moderna en los plásticos ha aumentado significativamente, generando residuos que persisten en el medio ambiente durante siglos. La degradación de estos plásticos produce microplásticos (MP) y nanoplásticos (NP), de tamaños entre 0,001 y 5 milímetros y menores a 0,001 milímetros respectivamente. Estos contaminantes se encuentran en diversos entornos naturales y en órganos humanos, indicando una amplia exposición a través del agua contaminada, alimentos envasados, aire y cosméticos. Estas partículas se han detectado en la sangre, placenta y tracto intestinal humanos, aunque sus efectos en la salud no están completamente claros. En estudios con animales, se ha demostrado que los NP pueden atravesar barreras biológicas, provocando respuestas inmunes, problemas de fertilidad, inflamación intestinal y alteraciones comportamentales, especialmente con exposición durante la gestación.
El Bisfenol A (BPA), un compuesto usado en la fabricación de plásticos y resinas, se encuentra en productos como botellas, envases de alimentos y utensilios de cocina. BPA puede imitar hormonas clave como el estrógeno y las tiroideas, interfiriendo con el sistema endocrino y causando efectos adversos, especialmente durante la infancia y el embarazo. La exposición al BPA se ha vinculado con problemas reproductivos, anormalidades en el desarrollo cerebral, enfermedades cardiovasculares, diabetes y cáncer. Aunque se han implementado regulaciones para limitar el uso del BPA, análogos como el Bisfenol S (BPS) y el Bisfenol F (BPF) también presentan riesgos similares de toxicidad y efectos hormonales.
El objetivo de esta línea de investigación es dilucidar los mecanismos detrás de los efectos en la salud y el sistema endocrino de los NP y los análogos del BPA, utilizando modelos in vitro e in vivo. El objetivo es identificar las alteraciones endocrinas a nivel molecular y sus implicaciones para la salud humana, abordando el problema de manera multidisciplinar y evaluando el riesgo para mejorar la salud pública y ambiental.
Métodos alternativos a la experimentación animal.
- La unidad de Tumores Endocrinos participa en la validación de métodos alternativos a la experimentación animal a través de la red europea de laboratorios NETVAL (Red de Laboratorios de la Unión Europea para la Validación de Métodos Alternativos. En concreto en métodos centrados a la disrupción del metabolismo de las hormonas tiroideas.
- Búsqueda de Nuevos métodos Alternativos a la experimentación animal a través de subproyectos dentro del proyecto europeo H2020 europeo PARC (Programa de Evaluación y Reducción de Contaminantes) que es un programa dedicado a evaluar y reducir la presencia e impacto de contaminantes en el medio ambiente y la salud humana.
LINEAS DE INVESTIGACIÓN EN COLABORACIÓN
- Terapias Avanzadas para el tratamiento anti-tumoral con Nanopartículas, Exosomas y Células Mesenquimales. Colaboración con la Dra. Pilar Martín-Duque (Instituto de Salud de Aragón y el ISCIII).
- Nuevas drogas con capacidad antitumoral y su aplicación a través de Nanopartículas. Colaboración con el Dr. Rafael García Muñoz (Universidad Rey Juan Carlos, URJC).
- Mecanismos moleculares que conectan la diabetes y el cáncer. Colaboración con la Dra. Custodia García Jimenez (Universidad Rey Juan Carlos, URJC).
- Nuevos marcadores moleculares en cáncer de tiroides. Colaboración con el Dr. Garcilaso Riesco Eizaguirre (Hospital Universitario de Móstoles y Universidad Francisco de Vitoria, UFV).
- Identificación y papel funcional en mutaciones de NIS que dan lugar a hipotiroidismo congénito. Colaboración con el Dr. José Carlos Moreno (Hospital Universitario la Paz, HULP).
Proyectos de investigación
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PROYECTOS PROPIOS (Últimos 10 años)
Título del proyecto: Eventos Moleculares Implicados en Fisiopatología Tiroidea y sus tratamientos
- Entidad Financiadora: MICINN PID2021-125948OB-I00
- Entidades participantes: ISCIII
- Duración: 1/09/2022-31/08/2026
- Cuantía de la Subvención: 157.300 €
- Investigador Principal: Antonio De la Vieja Escolar
European PARC (partnership for the assessment of risks from chemicals). European PARC (Horizon Europe from 2021-2027). PARC-HORIZON-HLTH-2021-ENVHLTH-03 - Project: 101057014.
PARC es un programa de investigación e innovación a nivel de la UE para apoyar a los organismos nacionales y de la UE en la evaluación de riesgos químicos y gestión de riesgos con nuevos datos, conocimientos, métodos, redes y habilidades para abordar los desafíos actuales, emergentes y novedosos de seguridad química, siguiendo la estrategia UE.
- Entidad Financiadora: Horizon Europe 2021-2027
- Entidades participantes: Más de 200 instituciones en toda la Unión Europea.
- Cuantía de la Subvención: 400 Millones de €
- Nodo Español: Centro Nacional de Sanidad Ambiental (CNSA) del ISCIII
- Duración: 2021-2027
Mi participación
Yo participo en distintos bloques en el WP5. El WP5 tiene como objetivo contribuir al desarrollo de métodos de evaluación de peligros para sustancias mediante el uso de estudios in vivo, in vitro e in silico. Más específicamente vamos a utilizar diferentes modelos novedosos para evaluar la toxicidad de sustancias químicas priorizadas en el proyecto en disrupción tiroidea (WP5.1.1b1) y en carcinogénesis (WP5.1.1b4). Así como la búsqueda de métodos alternativos a la experimentación animal para estudiar toxicidad en disrupción endocrina (WP5.2)
- Investigador Principal*: Antonio De la Vieja
- *Responsable de la ejecución de 3 propuestas de investigación presentada.
- Duración: 01/05/2022-30/04/2026
- Cuantía de la Subvención que he obtenido: 450.000 €
Título del proyecto: NIS Therapeutic Applications in Cancer Treatment (NISTHEAPPLICA)
- Entidad Financiadora: MICIU RTI2018-099343-B-100 / FEDER
- Entidades participantes: ISCIII
- Duración: 01/01/2019-30/09/2022
- Cuantía de la Subvención: 157.300 €
- Investigador Principal: Antonio De la Vieja Escolar
Título del proyecto: Mecanismos moleculares del simportador NIS en fisiopatología de Tiroides y Ovario (TIROVANIS).
- Entidad Financiadora: MINECO SAF2015-69964-R /FEDER
- Entidades participantes: ISCIII
- Duración: 01/01/2016-31/05/2019
- Cuantía de la Subvención: 108.800 €
- Investigador Principal: Antonio De la Vieja Escolar
Título del proyecto: Eventos Moleculares en cancer de ovario y posible terapia con radioyodo a través del simportador NIS.
- Entidad Financiadora: FIS PI12/01201
- Entidades participantes: ISCIII
- Duración: 1/01/2013-30/06/2017
- Cuantía de la Subvención: 108.295 €
- Investigador principal: Antonio De la Vieja Escolar
Título del proyecto: Mecanismos Moleculares para mejorar la terapia con radioyodo en tiroides y otros tumores.
- Entidad Financiadora: Fundación de la Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición (FSEEN)
- Duración: 15/05/2012-15/07/2014
- Cuantía de la Subvención : 20.000 €
- Investigador principal: Antonio De la Vieja Escolar
OTRAS ACCIONES
Título: Validation study of in vitro methods for the detection of thyroid disruptors
- Entidad organizadora: EURL ECVAM’s (European Union Network of Laboratories for the Validation of
- Alternative Methods).
- Entidades participantes: 15 países. El ISCIII participa como nodo español.
- Duración: 2019-2022
- Participación: Antonio De la Vieja participa como experto en la técnica “Non-Radioactive Sodium/Iodide Uptake Assay” y como validador de la técnica “T3/T4 cellular uptake assay”. Ambas técnicas como métodos de detección de disruptores tiroideos.
PROYECTOS EN REDES/CIBER (Últimos 10 años)
Título del proyecto: Identificación, validación y desarrollo de nuevas terapias basadas en la inactivación de quinasas pro-tumorigénicas implicadas en proliferación, supervivencia y metabolismo tumoral.
- Entidad Financiadora: Consorcio Ciber-Cancer (CiberOnc).
- Entidades participantes: ISCIII
- Duración: 2017-2023
- Cuantía de la Subvención: 40.000 €/año
- Investigador Coordinador: Pilar Santisteban
- Número de investigadores participantes: 4
Título del proyecto: Redes Temáticas de Investigación Cooperativa en Salud (RETICS)-Cáncer
- Entidad Financiadora: ISCIII RD12/0036/0030
- Duración: 2013-2016
- Cuantía de la Subvención : 75.727,50 €/año
- Investigador coordinador : Ana María Aranda Iriarte
- Número de investigadores participantes: 8
PROYECTOS EN COLABORACIÓN (Últimos 10 años)
Título del proyecto: Nanoplásticos “reales” y cambio climático: bioensayos toxicogenómicos en organismos acuáticos.
- Entidad Financiadora: Instituto Mixto de Investigación (IMIENS) de la Universidad Nacional de Educación a Distancia (UNED)
- Entidades participantes: UNED e ISCIII
- Duración: 01/01/2024-31/12/2025
- Cuantía de la Subvención: 10.000 €
- Investigadoras Principales: Mónica Morales (UNED) y Ana Cañas (ISCIII)
Título del proyecto: Análisis molecular integral para el estudio de marcadores moleculares en el cáncer de tiroides.
- Entidad financiadora: ISCIII FIS PI23/01986.
- Entidades participantes: Fundación Investigación Biomédica Hospital 12 de Octubre, Hospital de Móstoles.
- Duración: 01/01/2024-31/12/2026
- Cuantía: 77.500 €
- Investigador principal: Garcilaso Riesco Eizaguirre
Título del proyecto: Nanofármacos Mesoporosos Organosilíceos con Actividad Anticancerígena Inherente (MODIPA).
- Entidad Financiadora: MICINN PID2021-125216OB-I00
- Entidades participantes: Universidad Rey Juan Carlos (URJC)
- Duración: 1/09/2022-31/08/2025
- Cuantía de la Subvención: 152.400 €
- Investigadores Principales: Rafael García Muñoz y Raúl Sanz Martín.
Título del proyecto: Use of CAR-T cells derived microvesicles for the diagnosis and treatment of childhood tumours.
- Entidad Financiadora: Asociación Española contra el Cáncer (AECC)
- Entidades participantes: Instituto de Investigación en Salud de Aragón (IISA)
- Duración: 01/01/2023-01/01/2025
- Cuantía de la Subvención: 20.000 €
- Investigador Principal: Pilar Martín Duque
Título del proyecto: Exosome functionalized porous scaffolds as Tumor Cell Capture devices (TC-Cap) / Andamios porosos funcionalizados con exoomas como herramienta de captura de células tumorales (TC-Cap)
- Entidad Financiadora: ISCIII DTS21/00130
- Entidades participantes: Instituto de Investigación en Salud de Aragón (IISA)
- Duración: 03/01/2022-03/01/2024
- Cuantía de la Subvención: 67.100 €
- Investigador Principal: Pilar Martín Duque
Título del proyecto: Uso del Simporter de yodo y sodio (hNIS) endógeno en exosomas de placenta, como herramienta para la terapia y diagnóstico en cáncer (ENDOEXONIS)
- Entidad Financiadora: ISCIII PI19/01007
- Entidades participantes: Instituto de Investigación en Salud de Aragón (IISA)
- Duración: 01/01/2020-31/12/2023
- Cuantía de la Subvención: 87.100 €
- Investigador Principal: Pilar Martín Duque
Título del proyecto: Diabetes-cancer association: in vitro and in vivo study of molecular links and translational potential with a focus on the Wnt pathway (DIABEWNTCANCER)
- Entidad Financiadora: MICINN PID2019-110998RB-I00 /FEDER
- Entidades participantes: Universidad Rey Juan Carlos (URJC)
- Duración: 01/01/2020-31/12/2023
- Cuantía de la Subvención: 193.600 €
- Investigador Principal: Custodia García Jiménez
Título del proyecto: Biomarcadores moleculares en cánceres asociados a diabetes: papel del metabolismo y los tratamientos.
- Entidad Financiadora: MINECO SAF2016-79837-R /FEDER
- Entidades participantes: Universidad Rey Juan Carlos (URJC)
- Duración: 01/01/2017-31/12/2019
- Cuantía de la Subvención: 90.000 €
- Investigador Principal: Custodia García Jiménez
Título del proyecto: Exosomas de MSCs de placenta y de leche materna humana como vehículos del simportador de yodo y sodio (hNIS): una nueva estrategia anti-tumoral.
- Entidad Financiadora: Universidad Francisco Vitoria
- Entidades participantes: Universidad Francisco Vitoria (UFV) e ISCIII
- Duración: 2016-2017
- Cuantía de la Subvención: 4.800 €
- Investigador Principal: Pilar Martín Duque
Título del proyecto: Una herramienta para la detección precoz de neoplasias malignas y predisposición a desarrollarlas en pacientes diabéticos. Nuevas dianas preventivas y terapéuticas.
- Entidad Financiadora: FIS PI13/01150
- Entidades participantes: Universidad Rey Juan Carlos (URJC)
- Duración: 01/01/2014-31/12/2016
- Cuantía de la Subvención: 103.455 €
- Investigador Principal: Custodia García Jiménez
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Oeste CL, Díez-Dacal B, Bray F, García de Lacoba M, de la Torre BG, Andreu D, Ruiz-Sánchez AJ, Pérez-Inestrosa E, García-Domínguez CA, Rojas, JM & Pérez-Sala D. The C-terminus of H-Ras as a target for the covalent binding of reactive compounds modulating Rasdependent pathways. PloS ONE. 2011; 6(1): e15866. doi:10.1371/journal.pone.0015866
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Rostagno A, Calero M, Ghiso J. Identification of Clusterin as a Major ABri- and ADan-Binding Protein Using Affinity Chromatography. Methods Mol Biol. 2022 2466:49-60. doi: 10.1007/978-1-0716-2176-9_4.
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Molecular effects of polystyrene nanoplastics on human neural stem cells
Martin-Folgar, R.; González-Caballero, M.C.; Torres-Ruiz, M.; Cañas-Portilla, A.I.; de Alba-González, M.; Liste, I.; Morales, M. (2024). Molecular effects of polystyrene nanoplastics on human neural stem cells. PLoS One. 19, e0295816. doi: 10.1371/journal.pone.0295816.
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González-García C, Bravo B, Ballester A, Gómez-Pérez R, Eguiluz C, Redondo M, Martínez A, Gil C and Ballester S. Comparative assessment of PDE 4 and 7 inhibitors as therapeutic agents in experimental autoimmune encephalomyelitis British Journal of Pharmacology (2013) 170-3, pp.602-613. PMCID: PMC3791998 doi:10.1111/bph.12308
PUBMED DOILactoferrin as Immune-Enhancement Strategy for SARS-CoV-2 Infection in Alzheimer's Disease Patients
Bartolomé F, Rosa L, Valenti P, Lopera F, Hernández-Gallego J, Cantero JL, Orive G, Carro E. Lactoferrin as Immune-Enhancement Strategy for SARS-CoV-2 Infection in Alzheimer's Disease Patients. Front Immunol. 2022 Apr 25;13:878201. doi: 10.3389/fimmu.2022.878201
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PUBMED DOISprouty2 and Spred1-2 proteins inhibit the activation of the ERK pathway elicited by cyclopentenone prostanoids
García-Domínguez CA, Martínez N, Gragera T, Pérez-Rodríguez A, Retana D, León G, Sánchez A, Oliva JL, Pérez-Sala D & Rojas JM. Sprouty2 and Spred1-2 proteins inhibit the activation of the ERK pathway elicited by cyclopentenone prostanoids. PloS ONE. 2011; 6(2): e16787. doi:10.1371/journal.pone.0016787
DOITumor-derived pericytes driven by EGFR mutations govern the vascular and immune microenvironment of gliomas
Segura-Collar B, Garranzo-Asensio M, Herranz B, Hernández-SanMiguel E, Cejalvo T, Casas BS, Matheu A, Pérez-Núñez Á, Sepúlveda-Sánchez JM, Hernández-Laín A, Palma V, Gargini R, Sánchez-Gómez P. (2021) Tumor-derived pericytes driven by EGFR mutations govern the vascular and immune microenvironment of gliomas. Cancer Res. 81(8):2142-2156. PMID: 33593822 doi: 10.1158/0008-5472.CAN-20-3558
DOIBasolateral sorting of the sodium iodide symporter (NIS) is mediated by AP-1 clathrin adaptor complexes
Koumarianou P, Fernández-Méndez C, Mielu LM, Fajardo-Delgado D, Santisteban P* and De la Vieja A*. Basolateral sorting of the sodium iodide symporter (NIS) is mediated by AP-1 clathrin adaptor complexes. Thyroid 2022. doi: 10.1089/thy.2022.0163. PMID: 35833460. NOTA: Artículo seleccionado para portada de la revista.
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Anzibar Fialho M, Vázquez Alberdi L, Martínez M, Calero M, Baranger J, Tanter M, Damián JP, Negreira C, Rubido N, Kun A, Brum J. Intensity distribution segmentation in ultrafast Doppler combined with scanning laser confocal microscopy for assessing vascular changes associated with ageing in murine hippocampi. Sci Rep. 2022 12(1):6784. doi: 10.1038/s41598-022-10457-9. Erratum in: Sci Rep. 2022 10;12(1):7626.
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Cortegano I, Rodriguez M, Hernan-Gomez S, Arrabal A, Garcia-Vao C, Rodriguez J, et al. Age-dependent nasal immune responses in non-hospitalized bronchiolitis children. Front Immunol. 2022;13:1011607. Q1.
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Coronel, R.; López-Alonso, V.; Gallego, M.I.; Liste, I. (2023). Low levels of amyloid precursor protein (APP) promote neurogenesis and decrease gliogenesis in human neural stem cells. Int J Mol Sci. 24, 14635. doi: 10.3390/ijms241914635.
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Jerez MJ, Jerez M, González-García C, Ballester S and Castro A. Combined use of pharmacophoric models together with drug metabolism and genotoxicity "in silico" studies in the hit finding process. Journal of Computer-Aided Molecular Design (2013) 27-1, pp.79-90. ISSN 1573-4951 doi:10.1007/s10822-012-9627-1
PUBMED DOIDisturbed circadian rhythm and retinal degeneration in a mouse model of Alzheimer's disease
Carrero L, Antequera D, Alcalde I, Megías D, Figueiro-Silva J, Merayo-Lloves J, Municio C, Carro E. Disturbed circadian rhythm and retinal degeneration in a mouse model of Alzheimer's disease. Acta Neuropathol Commun. 2023 Mar 31;11(1):55. doi: 10.1186/s40478-023-01529-6.
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Antonio De la Vieja Escolar
Jefe de la Unidad de Tumores Endocrínos - Científico Titular de OPIs
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