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Investigación
Neuro-Oncología
Líneas de investigación
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Caracterización molecular, identificación y validación de biomarcadores de cáncer colorrectal
El desarrollo del cáncer colorrectal se produce durante décadas como resultado de múltiples y acumulativas alteraciones genéticas que provocan la transformación de una lesión benigna en un adenoma y finalmente en un adenocarcinoma colorrectal (la secuencia adenoma-carcinoma). Este modelo propuesto por Bert Vogelstein en los años 80 que incluía alteraciones en APC, KRAS y p53 actualmente se considera demasiado escueto y múltiples estudios sugieren que la carcinogénesis es un proceso extremadamente complejo con múltiples alteraciones genéticas adicionales en un gran número de oncogenes y genes supresores de tumores. Estas mutaciones producidas en la célula tumoral provocan por un lado alteraciones a nivel de proteína (expresión, localización, mutación, quimeras, proteínas aberrantes, sobreactivación,…) y por otro lado una respuesta inmune humoral (autoanticuerpos) frente a proteínas alteradas en los pacientes -inmunómica- durante la formación y progresión tumoral, que una vez identificadas mediante proteómica pueden servir como biomarcadores de la patología.
Los objetivos de esta línea de investigación consisten en:
i) el análisis mediante proteómica del cáncer colorrectal con el fin de encontrar proteínas alteradas durante la formación y progresión de la enfermedad,
ii) análisis inmunómico y validación de autoantígenos específicos de la enfermedad, y
iii) desarrollo de inmunoensayos que permitan la detección múltiple de autoanticuerpos y proteínas alteradas para el diagnóstico temprano del cáncer colorrectal
Responsable de la línea: Rodrigo Barderas
Identificación de biomarcadores de deterioro cognitivo y Enfermedad de Alzheimer
La enfermedad de Alzheimer (EA) es la forma más común de demencia a nivel mundial. El desarrollo de la EA puede durar más de 20 años, pasando por las fases pre-clínica (surgen los primeros cambios histopatológicos, pero no se manifiestan síntomas clínicos), prodrómica (deterioro cognitivo leve, primeros síntomas clínicos leves) y clínica (enfermedad de Alzheimer). Las dos principales marcas histopatológicas de la EA incluyen la formación de placas amiloides extracelulares por la acumulación del péptido -amiloide, y la formación de ovillos neurofibrilares intraneuronales por la acumulación de la proteína TAU hiperfosforilada.
Además, durante la progresión de la enfermedad se producen también otros cambios histopatológicos, como son pérdida sináptica, disminución de neurotransmisores específicos, inflamación o muerte neuronal. Todos estos cambios están relacionados con alteraciones en las proteínas cerebrales, a nivel de expresión, localización, activación, mutaciones o frameshifts (expresión de proteínas aberrantes).
Además, las técnicas actuales para el diagnóstico de esta enfermedad son técnicas muy invasivas, poco específicas o que permiten un diagnóstico tardío de la enfermedad, cuando los tratamientos actualmente disponibles no van a ser eficaces para frenar la enfermedad.
Por todo ello, la caracterización del contenido proteico del cerebro de estos pacientes permitiría una mejor compresión de la patología, así como de los procesos biológicos que se ven alterados durante su progresión, lo cual posibilitaría la identificación de nuevas dianas terapéuticas y, potencialmente, el desarrollo de nuevos fármacos que permitan el tratamiento temprano y eficaz de la enfermedad.
Los objetivos de esta línea de investigación consisten en:
i) analizar el contenido proteico del cerebro de pacientes de la EA e individuos sanos para identificar proteínas alteradas durante la progresión de la enfermedad mediante proteómica cuantitativa,
ii) identificar el papel funcional y patológico de dichas proteínas y su potencial implicación en el desarrollo de la enfermedad mediante el empleo de organoides y modelos murinos de la enfermedad,
iii) identificar proteínas desreguladas en individuos con deterioro cognitivo leve que puedan ser útiles para un diagnóstico temprano de la enfermedad mediante proteómica cuantitativa, empleando plasma y PBMCs (células mononucleares de sangre periférica) de dichos individuos y personas sanas,
iv) identificación de biomarcadores plasmáticos con una alta capacidad diagnóstica de la enfermedad que permitan su diagnóstico temprano mediante análisis sanguíneo, y
v) desarrollo de inmunoensayos que permitan la detección múltiple de autoanticuerpos y proteínas alteradas para el diagnóstico temprano de la Enfermedad de Alzheimer.
Responsables de la línea: Ana Montero Calle y Rodrigo Barderas Manchado
Otras líneas de Investigación (en colaboración):
Responsable: Rodrigo Barderas Manchado
- Desarrollo de biosensores para la detección temprana de enfermedades crónicas con un foco especial en cáncer colorrectal y Enfermedad de Alzheimer (Dra. Susana Campuzano Ruiz, UCM).
- Caracterización proteómica de enfermedades crónicas con un alto componente inflamatorio (Dra. Ana Guzmán Aránguez, UCM).
- Obtención de anticuerpos y mimotopos mediante Phage Display para la detección de toxinas (Dra. Elena Benito Peña, UCM).
- Desarrollo de micromotores para la detección de la EA (Dr. Alberto Escarpa, UAH).
- Super-resolution analysis of protein markers: combining proteomics and super-resolution confocal microscopy (Dra. Susana Rocha, KU Leuven).
- Proteomics analyses of chronic diseases (Dra. Marta L. Mendes, Luxembourg Institute of Health).
Responsable: Pablo San Segundo Acosta
- Colaboración con la Doctora Bonnie J. Murphy, directora del laboratorio de enzimas redox y metaloproteínas del Instituto Max Planck de Biofísica, para el estudio estructural y bioquímico de NADPH oxidasas bacterianas mediante criomicroscopía electrónica y otras técnicas afines.
- Colaboración con la Doctora Bonnie J. Murphy y el profesor Seigo Shima (Max Planck Institute of Terrestrial Microbiology), para el estudio de supercomplejos metanogénicos mediante criomicroscopía.
Proyectos de investigación
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Proyectos en curso
- PROYECTO: Desfragmentación del papel principal en cáncer colorrectal como biomarcadores y para intervención terapéutica de proteínas de unión a RNA, proteínas oscuras y PTMs. Entidad Financiadora: AES-ISCIII. Investigador Principal: Rodrigo Barderas Manchado. Duración: 2024-2026. Cuantía: 152.000 €. PI23CIII/00027
- PROYECTO: Enfermedades crónicas y proteoma fantasma: identificación y validación de proteínas alternativas como marcadores específicos (GhostProtCD). Entidad Financiadora: MINECO. Investigador Principal: Rodrigo Barderas Manchado. Duración: 2023-2027. Cuantía: 200.000 €. PID2022-140307OB-I00
- PROYECTO: ALADDIN - Accelerated Discovery Nanobody Platform. Entidad Financiadora: European Union: HORIZON-EIC2023-PATHFINDEROPEN-01-01. Investigadores Principales: Luis Ángel Fernández (CNB-CSIC), Rodrigo Barderas Manchado (ISCIII), Dina Schneidman (HUJI), Alar Inla & Lorena Dieguez (INL), Lasse Jensen (LIU), Carmen Palomino (Zirka InnoTech), Georgios Lolas (InCELLIA), Javier Martínez Useros (IIS-FJD). Duración: 2024-2027. Cuantía: 3.316.191 €. 101130574
- PROYECTO: Medicina Personalizada (MedPer) en la detección precoz del deterioro cognitivo (DC) preclinico. Desarrollo de un modelo predictivo de riesgo. Entidad Financiadora: Proyectos de Investigación de Medicina Personalizada de Precisión de la Acción Estratégica en Salud 2021-2023. Investigadores Principales: Ángeles Almeida Parra, Mayte Moreno Casbas y Rodrigo Barderas Manchado. Duración: 2022-2024. Cuantía: 1.793.750 €. PMP22/00084
- PROYECTO: Desarrollo preclínico y evolución de anticuerpos de segunda generación para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico. Entidad Financiadora: Proyectos de I+D+I vinculados a la medicina personalizada y terapias avanzadas. Investigadores Principales: Jose Ignacio Casal Álvarez, Juan Ignacio Imbaud, Joaquín Arribas y Rodrigo Barderas Manchado. Duración: 2023-2024. Cuantía: 629.877,22 €. PMPTA22/00108
- PROYECTO: Identificación y validación de biomarcadores de cáncer colorrectal involucrados en la diseminación del tumor. Entidad Financiadora: AES-ISCIII. Investigador Principal: Rodrigo Barderas. Duración: 2021-2024. Cuantía: 112.000 €. PI20CIII/00019.
Proyectos anteriores
- PROYECTO: Análisis inmunómico y proteómico cuantitativo dl cáncer colorrectal y enfermedades crónicas negativamente relacionadas para su diagnóstico temprano. Entidad Financiadora: AES-ISCIII. Investigador Principal: Rodrigo Barderas. Duración: 2018-2021. Cuantía: 89000 € + Técnico FPII. PI17CIII/00045.
- PROYECTO: Disfunción de la barrera epitelial y marcadores específicos: hacia conceptos y metodologías emergentes. Entidad Financiadora: MINECO. Investigador Principal: Rodrigo Barderas y Mayte Villalba. Duración: 2015-2017. Cuantía: 140.000 € + costes indirectos. SAF2014-53209-R.
- PROYECTO: Plataforma en Red de Recursos Biomoleculares y Bioinformáticos (Proteored ISCIII). Entidad Financiadora: ISCIII. Investigador Asociado al Nodo del CIB: Investigador Principal: Ignacio Casal. 2014-2017
- PROYECTO: ASMA, REACCIONES ADVERSAS Y ALÉRGICAS. Redes Temáticas de Investigación Cooperativa en Salud (ARADyAL). Entidad Financiadora: Ministerio de Economía y competitividad. ISCIII RD16/0006/0014. Investigador Principal: María José Torres. Duración: 2017-2020. Investigador en Grupo UCM.
Publicaciones destacadas
Toward Liquid Biopsy: Determination of the Humoral Immune Response in Cancer Patients Using HaloTag Fusion Protein-Modified Electrochemical Bioplatforms
Garranzo-Asensio M, Guzmán-Aránguez A, Povés C, Fernández-Aceñero MJ, Torrente-Rodríguez RM, Ruiz-Valdepeñas Montiel V, Domínguez G, Frutos LS, Rodríguez N, Villalba M, Pingarrón JM, Campuzano S, Barderas R. Toward Liquid Biopsy: Determination of the Humoral Immune Response in Cancer Patients Using HaloTag Fusion Protein-Modified Electrochemical Bioplatforms. Anal Chem. 2016;88(24):12339-12345
DOIProdromal Alzheimer's Disease: Constitutive Upregulation of Neuroglobin Prevents the Initiation of Alzheimer's Pathology
de Vidania S, Palomares-Perez I, Frank-García A, Saito T, Saido TC, Draffin J, Szaruga M, Chávez-Gutierrez L, Calero M, Medina M, Guix FX, Dotti CG. Prodromal Alzheimer's Disease: Constitutive Upregulation of Neuroglobin Prevents the Initiation of Alzheimer's Pathology. Front Neurosci. 2020 14:562581. doi: 10.3389/fnins.2020.562581.
DOIIdentification of Alzheimer’s Disease Autoantibodies and Their Target Biomarkers by Phage Microarrays
Pablo San Segundo-Acosta, Ana Montero-Calle, Manuel Fuentes, Alberto Rábano, Mayte Villalba, and Rodrigo Barderas. Identification of Alzheimer’s Disease Autoantibodies and Their Target Biomarkers by Phage Microarrays. Journal of Proteome Research. 2019; 18: 2940-2953
DOIEvaluation of Human Cerebrospinal Fluid Malate Dehydrogenase 1 as a Marker in Genetic Prion Disease Patients
Zerr I, Villar-Piqué A, Schmitz VE, Poleggi A, Pocchiari M, Sánchez-Valle R, Calero M, Calero O, Baldeiras I, Santana I, Kovacs GG, Llorens F, Schmitz M. Evaluation of Human Cerebrospinal Fluid Malate Dehydrogenase 1 as a Marker in Genetic Prion Disease Patients. Biomolecules. 2019 9(12):800. doi: 10.3390/biom9120800.
DOIThe 2018 Nobel Prize in Chemistry: phage display of peptides and antibodies
Barderas, R., Benito-Peña, E. The 2018 Nobel Prize in Chemistry: phage display of peptides and antibodies. Anal Bioanal Chem 411, 2475–2479 (2019)
DOICerebrospinal Fluid Total Prion Protein in the Spectrum of Prion Diseases
Villar-Piqué A, Schmitz M, Lachmann I, Karch A, Calero O, Stehmann C, Sarros S, Ladogana A, Poleggi A, Santana I, Ferrer I, Mitrova E, Žáková D, Pocchiari M, Baldeiras I, Calero M, Collins SJ, Geschwind MD, Sánchez-Valle R, Zerr I, Llorens F. Cerebrospinal Fluid Total Prion Protein in the Spectrum of Prion Diseases. Mol Neurobiol. 2019 56(4):2811–2821. doi: 10.1007/s12035-018-1251-1.
DOIMapping the Spatial Proteome of Metastatic Cells in Colorectal Cancer
Marta Mendes, Alberto Peláez-García, María López-Lucendo, Rubén A. Bartolomé, Eva Calviño, Rodrigo Barderas, J. Ignacio Casal. Mapping the Spatial Proteome of Metastatic Cells in Colorectal Cancer. Proteomics 2017;17: 1700094.
DOIAge at onset in genetic prion disease and the design of preventive clinical trials
Minikel EV, Vallabh SM, Orseth MC, Brandel JP, Haïk S, Laplanche JL, Zerr I, Parchi P, Capellari S, Safar J, Kenny J, Fong JC, Takada LT, Ponto C, Hermann P, Knipper T, Stehmann C, Kitamoto T, Ae R, Hamaguchi T, Sanjo N, Tsukamoto T, Mizusawa H, Collins SJ, Chiesa R, Roiter I, de Pedro-Cuesta J, Calero M, Geschwind MD, Yamada M, Nakamura Y, Mead S. Age at onset in genetic prion disease and the design of preventive clinical trials. Neurology. 2019 93(2):e125-e134. doi: 10.1212/WNL.0000000000007745.
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Rodrigo Barderas Manchado
Jefe de Área de Proteómica Funcional - Científico Titular de OPIs
ORCID code: 0000-0003-3539-7469
Rodrigo Barderas Manchado se licenció en Ciencias Químicas en la especialidad de Bioquímica por la Universidad Complutense de Madrid (UCM), obteniendo en 2004 el Doctorado en Ciencias Químicas por la UCM bajo la dirección de las Dras. Rosalía Rodríguez García y Mayte Villalba Díaz. Durante su etapa postdoctoral trabajó en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, Harvard Institute of Proteomics y el Centro de Investigaciones Biológicas, utilizando herramientas proteómicas cuantitativas y semicuantitativas basadas en espectrometría de masas y microarrays de proteínas de alta densidad para identificar proteínas alteradas y autoanticuerpos frente a proteínas asociadas a tumor en cáncer de colon y mama. En su etapa Ramón y Cajal en la UCM amplió los estudios a enfermedades crónicas con un alto componente inflamatorio (Enfermedad de Alzheimer y alergia). En marzo de 2017 se incorporó como Científico Titular de OPIs al Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) para dirigir la Unidad de Proteómica Funcional de Enfermedades Crónicas dentro de la Unidad Funcional de Investigación en Enfermedades Crónicas (UFIEC), promocionando en 2022 a Investigador Científico de OPIs.
Sus principales contribuciones científicas están enmarcadas en el campo de la Proteómica, Cáncer e Inmunología, contribuyendo en los últimos años a la identificación de proteínas y autoanticuerpos específicos de cáncer colorrectal, y al desarrollo de inmunoensayos que permitan un diagnóstico temprano de la patología. Además, ha contribuido a la identificación de marcadores metastásicos y en la búsqueda de nuevas dianas terapéuticas de cáncer colorrectal. Actualmente, el grupo de investigación continúa ahondando en la caracterización del cáncer colorrectal y ampliando la búsqueda de moléculas y mecanismos subyacentes a la comorbilidad entre enfermedades crónicas de alta prevalencia con un especial énfasis en el cáncer colorrectal y la Enfermedad de Alzheimer.
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María Garranzo Asensio
Ayudante de Investigación
ORCID code: 0000-0003-0850-4986
María Garranzo Asensio se graduó en Bioquímica por la Universidad Complutense de Madrid (UCM) en 2013. Tras realizar un Máster en Neurociencias en la Universidad Autónoma de Madrid (2015), en 2020 obtuvo su doctorado en Bioquímica, Biología Molecular y Biomedicina en la UCM, bajo la supervisión del Dr. Rodrigo Barderas Manchado y la Dra. Ana Isabel Guzmán Aránguez.
Tras concluir el doctorado, obtuvo un contrato Margarita Salas para la formación de jóvenes doctores/as, asociado a la UCM bajo la supervisión de la Dra. Susana Campuzano Ruiz (grupo de Electroanálisis y (Bio)sensores electroquímicos) y al Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) bajo la supervisión del Dr. Rodrigo Barderas Manchado (grupo de Proteómica Funcional). En octubre del 2022, se incorporó como Ayudante de Investigación de OPIs en el grupo de Proteómica Funcional (ISCIII). Sus principales contribuciones científicas están relacionadas con el uso de las técnicas proteómicas para el estudio del cáncer colorrectal y la identificación de autoanticuerpos asociados a la patología.
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Ana Montero Calle
Investigadora Postdoctoral -Personal Laboral
ORCID code: 0000-0001-5141-0454
Ana Montero Calle se graduó en Bioquímica por la Universidad Complutense de Madrid y obtuvo el grado de doctora en Bioquímica, Biología Molecular y Biomedicina en 2023 por la misma universidad, bajo la dirección de los Drs. Rodrigo Barderas Manchado y Ana Guzmán Aránguez.
Actualmente, trabaja como investigadora postdoctoral en la Unidad de Proteómica Funcional de Enfermedades Crónicas dentro de la Unidad Funcional de Investigación en Enfermedades Crónicas (UFIEC) del ISCIII. Sus principales líneas de investigación están dirigidas al estudio de la Enfermedad de Alzheimer y del Cáncer colorrectal empleando distintas técnicas proteómicas, con el objetivo de identificar biomarcadores diagnósticos y pronósticos de ambas patologías. Finalmente, sus principales contribuciones científicas están enmarcadas en el campo de la Proteómica, el Cáncer, y las enfermedades neurodegenerativas.
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Pablo San Segundo Acosta
Investigador Postdoctoral Sara Borrel
ORCID code: 0009-0000-1951-1423
Se graduó en Bioquímica en la Universidad Complutense de Madrid en el año 2010 y se doctoró en Bioquímica por la misma Universidad en 2020 bajo la dirección del doctor Rodrigo Barderas Manchado. Su trabajo doctoral se centró en la identificación de biomarcadores para la alergia al polen de olivo y la enfermedad de Alzhéimer, utilizando técnicas ómicas. Tras una breve estancia postdoctoral en el Max Planck Institute for Biology of Ageing en Colonia, donde Pablo contribuyó a la validación de anticuerpos monoclonales anti ADP-ribosilación, Pablo se trasladó a Frankfurt am Main.
Allí trabajó en el laboratorio de la doctora Bonnie J. Murphy en el Max Planck Institute of Biophysics, con una beca postodcotral Alfonso Martín Escudero. En este laboratorio realizó estudios de biología estructural de metaloproteínas y proteínas con actividad redox, mediante criomicroscopía electrónica y técnicas de análisis bioquímico. En la actualidad, es investigador Sara Borrel en el Instituto de Salud Carlos III de Majadahonda.
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Raquel Rejas González
Estudiante PhD, Investigadora Predoctoral PFIS
ORCID code: 0000-0002-4614-2536
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Javier Velázquez Gutiérrez
Estudiante PhD, Investigador Predoctoral Comunidad Autónoma de Madrid
ORCID code: 0000-0002-5995-2677
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Elisa Carral Ibarra
Estudiante PhD, Investigadora Predoctoral Asociado a Proyecto
ORCID code: 0009-0003-2350-827X
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Sofía Jiménez de Ocaña
Estudiante PhD, Ayudante de Investigación -Comunidad Autónoma de Madrid
ORCID code: 0009-0006-8075-2617
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David Gómez Manzano
Estudiante de Grado y Máster
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Sara Batuecas Domínguez
Estudiante Grado y Máster
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El trabajo de nuestra Unidad se centra en el estudio del comportamiento de los tumores cerebrales, en concreto los gliomas de grado 4, los glioblastomas (GBM), que son tumores muy agresivos y con un índice de supervivencia de unos 12-15 meses. Entre las principales barreras en el tratamiento de estos tumores están su elevada heterogeneidad y su alto nivel de quimioresistencia a los agentes citotóxicos convencionales A pesar de que la cirugía elimine la masa tumoral principal y el paciente sea tratado con radioterapia local y quimioterapia sistémica, los GBM siempre recidivan a partir de las células tumorales que quedan en el cerebro tras la cirugía, siendo responsables de la muerte del paciente. En el laboratorio seguimos un abordaje traslacional para caracterizar la distribución de las células tumorales tanto en el centro del tumor como en las zonas periféricas, así como su interacción con las células del microambiente cerebral, que también participan en la agresividad de estos tumores.
La Unidad colabora estrechamente con expertos clínicos del Hospital 12 de Octubre, lo que nos permite participar en estudios moleculares y celulares con muestras de pacientes (ver como ejemplo la figura de abajo), así como establecer cultivos primarios y alo- y xeno-injertos en modelos murinos. Estos modelos son utilizados en diferentes proyectos de investigación en colaboración con empresas farmacéuticas y con otros equipos de investigación multidisciplinares (matemáticos, ingenieros, bioinformáticos, químicos). Nuestro objetivo final es mejorar las terapias existentes, o bien diseñar estrategias alternativas.
Link a la página web del laboratorio: http://www.gliomalab.com
Redes:
@gliomalab
https://www.linkedin.com/in/pilar-s%C3%A1nchez-g%C3%B3mez-7b571826