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Investigación

Regulación Génica

Líneas de investigación

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Regulación Génica

Las líneas de investigación en las que nuestro equipo se halla involucrado, incluyen varios aspectos relacionados con el estudio de terapias en EM:

  • En terapias que están en uso actualmente, pero que no presentan un éxito completo, como es el caso de IFN, analizamos los mecanismos por los que actúan con el fin de generar nuevo conocimiento que identifique nuevas dianas y proponer terapias alternativas de refuerzo a los efectos terapéuticos ya conocidos.


 

  • Evaluación de terapias alternativas para EM, incluyendo ensayos preclínicos en EAE. Algunos de los tratamientos que hemos analizado como potenciales terapias han sido   inhibidores de fosfodiesterasas (PDE), células madre mesenquimales (MSC), o activadores de AMPK.

 


 

  • Evaluación de la utilidad de modelos murinos modificados genéticamente, para el estudio de nuevas dianas terapéuticas. En este sentido, recientemente hemos reportado que la manipulación de la ruta de Hedgehog que modifica el curso de la enfermedad autoinmune desmielinizante. 

Proyectos de investigación

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  • “Estrategia de terapia avanzada con células madre de placenta y secretoma en enfermedades de mayor prevalencia femenina. Modelos de incontinencia urinaria y esclerosis múltiple (ADTHERSUIMS)” Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades (AEI). PID2022-140785OB-I00. Proyectos de Generación del Conocimiento. 137.500 € (Septiembre 2023 - Agosto 2026) IP1: Ana Isabel Flores de la Cal (imas12). IP2: Sara Ballester Jareño (ISCIII).
  • “Mecanismos celulares y moleculares para los efectos anti-inflamatorios de células madre mesenquimales de decidua humana en un modelo d esclerosis múltiple” Instituto de Salud Carlos III (AESI). PI17CIII/00047. Acción estratégica que Salud Intramural. 78.000 € (2018-2022). IP: Sara Ballester Jareño. Co-IP: Alicia Ballester Jareño.       
  • "Terapia con Células Madre Mesenquimales de la Decidua de origen humano en Esclerosis Múltiple" Instituto de Salud Carlos III (AES). PI13/00297. Acción Estratégica en Salud. 86.520 € (2014-2017). IP: Sara Ballester Jareño.
  • "Regulación de células Th17 por tratamientos inmunomoduladores de esclerosis múltiple y su modelo animal de EAE. Evaluación de
  • Estatinas e Inhibidores de PDE como terapias combinadas con IFNb". PS09/00604, Instituto de Salud Carlos III. (AES), 140.960 € (2010-2014). IP: Sara Ballester Jareño.
  • "Mecanismos celulares y moleculares de terapia en enfermedad autoinmune: Encefalomielitis Autoinmune Experimental (EAE) Instituto de Salud Carlos III. Instituto de Salud Carlos III, 68.882 € (2010-2012). IP: Alicia Ballester Jareño.
  • "Inmunomodulación de la inflamación por Interferón-beta y potencial cooperación de simvastatina. Consecuencias en células T reguladoras, producción de IL-17 y actividad de astrocitos" 1156/07 Fundación MMA para investigación médica, 38.560 € (2007-2010). IP: Sara Ballester Jareño.
  • "Adquisición de un Sistema Automático de Secuenciación y Análisis de fragmentos por electroforesis capilar Instituto de Salud Carlos III". Instituto de Salud Carlos III, 68.882€ (2008-2009). IP: Alicia Ballester Jareño.
  •  "Influencia de Interferón beta sobre la expresión génica en linfocitos T. Posibles implicaciones en la respuesta al tratamiento de Esclerosis Múltiple" PI-06/1012, Instituto de Salud Carlos III (AES), 118.580 € (2007-2010) IP: Sara Ballester Jareño.
  • "Secuenciador capilar de la marca Applied Biosystems modelo ABI3730" Instituto de Salud Carlos III, 206.647 (2008-2009) IP: Alicia Ballester Jareño.
  • "Sistema automático de Secuenciación de DNA para apoyo a los proyectos de investigación multidisciplinares en salud humana" MINISTERIO DE EDUCACION Y CIENCIA 160.000 € (2007-2008) IP: Alicia Ballester Jareño.
  • "Inhibición de Fosfodiesterasa 7 como terapia antiinflamatoria. Utilidad en un modelo  animal de esclerosis múltiple" MPY1156/07, Fundación MMA para investigación médica, 65.560 € (2004-2007) (Instituto de Salud Carlos III / Universidad Autónoma de Barcelona / CSIC). Coordinador: Sara Ballester Jareño.
  • "Bases moleculares para efectos antiinflamatorios de IFN-beta y de la inhibición de PDE. Influencia sobre expresión génica en linfocitos T e implicaciones en un modelo animal de esclerosis múltiple" PI05/00021, Instituto de Salud Carlos III, 24.500 € (2005-2008). IP: Sara Ballester Jareño.
  • "Regulación de genes implicados en la actividad de linfocitos T cooperadores. Influencia de Interferón beta" SAF2003-00189 Ministerio de Economía y Hacienda. 80.110 € (2004-2007). IP: Sara Ballester Jareño.
  • "Regulación de la expresión génica de la cadena alfa del receptor de Interleuquina 4" PM1999-0013 Ministerio de Ciencia e Innovación 53.850 € (2000-2003). IP: Sara Ballester Jareño. 
  • "Papel de factores nucleares en encefalomielitis alérgica experimental y esclerosis múltiple" 10 98/0038-02 Instituto de Salud Carlos III (AES) 39.670 € (1998-2001). IP: Sara Ballester Jareño.
  • "Balance Th1/Th2 y barrera hematoencefálica en la encefalomielitis alérgica experimental, un modelo de esclerosis múltiple" 98/0038-02 COMUNIDAD AUTÓNOMA DE MADRID 19.830 € (1997-1999). IP: Sara Ballester Jareño.
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Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL) associated with a novel C82R mutation in the NOTCH3 gene

Zea-Sevilla MA, Bermejo-Velasco P, Serrano-Heranz R, Calero M. Cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL) associated with a novel C82R mutation in the NOTCH3 gene. J Alzheimers Dis. 2015 43(2):363-7. doi: 10.3233/JAD-141218.

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A phase II trial of tideglusib in Alzheimer's disease

Lovestone S, Boada M, Dubois B, Hüll M, Rinne JO, Huppertz HJ, Calero M, Andrés MV, Gómez-Carrillo B, León T, del Ser T; ARGO investigators. A phase II trial of tideglusib in Alzheimer's disease. J Alzheimers Dis. 2015 45(1):75-88. doi: 10.3233/JAD-141959

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Olazarán J, Gil-de-Gómez L, Rodríguez-Martín A, Valentí-Soler M, Frades-Payo B, Marín-Muñoz J, Antúnez C, Frank-García A, Acedo-Jiménez C, Morlán-Gracia L, Petidier-Torregrossa R, Guisasola MC, Bermejo-Pareja F, Sánchez-Ferro Á, Pérez-Martínez DA, Manzano-Palomo S, Farquhar R, Rábano A, Calero M. A blood-based, 7-metabolite signature for the early diagnosis of Alzheimer's disease. J Alzheimers Dis. 2015 45(4):1157-73. doi: 10.3233/JAD-142925.

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Comparative Incidence of Conformational, Neurodegenerative Disorders

de Pedro-Cuesta J, Rábano A, Martínez-Martín P, Ruiz-Tovar M, Alcalde-Cabero E, Almazán-Isla J, Avellanal F, Calero M. Comparative Incidence of Conformational, Neurodegenerative Disorders. PLoS One. 2015 10(9):e0137342. doi: 10.1371/journal.pone.0137342. eCollection 2015. Erratum in: PLoS One. 2015;10(10):e0140304.

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Shoc2/Sur8 protein regulates neurite outgrowth

Olazarán J, Valentí M, Frades B, Zea-Sevilla MA, Ávila-Villanueva M, Fernández-Blázquez MÁ, Calero M, Dobato JL, Hernández-Tamames JA, León-Salas B, Agüera-Ortiz L, López-Álvarez J, Larrañaga P, Bielza C, Álvarez-Linera J, Martínez-Martín P. The Vallecas Project: A Cohort to Identify Early Markers and Mechanisms of Alzheimer's Disease. Front Aging Neurosci. 2015 7:181. doi: 10.3389/fnagi.2015.00181. eCollection 2015.

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The Vallecas Project: A Cohort to Identify Early Markers and Mechanisms of Alzheimer's Disease

Olazarán J, Valentí M, Frades B, Zea-Sevilla MA, Ávila-Villanueva M, Fernández-Blázquez MÁ, Calero M, Dobato JL, Hernández-Tamames JA, León-Salas B, Agüera-Ortiz L, López-Álvarez J, Larrañaga P, Bielza C, Álvarez-Linera J, Martínez-Martín P. The Vallecas Project: A Cohort to Identify Early Markers and Mechanisms of Alzheimer's Disease. Front Aging Neurosci. 2015 7:181. doi: 10.3389/fnagi.2015.00181. eCollection 2015

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ApoE gene and exceptional longevity: Insights from three independent cohorts

Garatachea N, Emanuele E, Calero M, Fuku N, Arai Y, Abe Y, Murakami H, Miyachi M, Yvert T, Verde Z, Zea MA, Venturini L, Santiago C, Santos-Lozano A, Rodríguez-Romo G, Ricevuti G, Hirose N, Rábano A, Lucia A. ApoE gene and exceptional longevity: Insights from three independent cohorts. Exp Gerontol. 2014 53:16-23. doi: 10.1016/j.exger.2014.02.004.

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Argyrophilic grain pathology as a natural model of tau propagation

Rábano A, Rodal I, Cuadros R, Calero M, Hernández F, Ávila J. Argyrophilic grain pathology as a natural model of tau propagation. J Alzheimers Dis. 2014 40 Suppl 1:S123-33. doi: 10.3233/JAD-132288.

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Towards an age-dependent transmission model of acquired and sporadic Creutzfeldt-Jakob disease

de Pedro-Cuesta J, Mahillo-Fernandez I, Calero M, Rábano A, Cruz M, Siden Å, Martínez-Martín P, Laursen H, Ruiz-Tovar M, Mølbak K; EUROSURGYCJD Research Group. Towards an age-dependent transmission model of acquired and sporadic Creutzfeldt-Jakob disease. PLoS One. 2014 9(10):e109412. doi: 10.1371/journal.pone.0109412. eCollection 2014.

DOI

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Información adicional

El objetivo general de nuestra Unidad es el estudio de procesos de regulación de expresión génica que controlan la inflamación, y el análisis de cómo influyen en ellos diferentes tratamientos terapéuticos. Como modelo animal de inflamación utilizamos el de Encefalomielitis Autoinmune Experimental (EAE) en ratón, que refleja gran parte de los aspectos patológicos de la Esclerosis Múltiple humana (EM). En ambas enfermedades la inflamación afecta al sistema nervioso central (SNC), y se admite que tienen un origen autoinmune. Aunque actualmente existen tratamientos que han demostrado eficacia en ralentizar el curso de la enfermedad, no se dispone actualmente de una terapia definitiva con total poder curativo. Por ello, existe un alto interés en la búsqueda de terapias alternativas. Nuestra línea de investigación está enfocada al estudio y evaluación de diferentes tratamientos en EAE que puedan ayudar a evidenciar nuevas dianas terapéuticas para enfermedades inflamatorias como la EM.
Utilizamos diferentes modelos celulares y animales en la determinación de las rutas inflamatorias que son afectadas por los tratamientos en estudio.

Modelos celulares:
Principalmente nos basamos en ensayos con células del sistema inmune de fuerte implicación en el desarrollo y/o control de la EM y la EAE. En concreto manejamos células T y macrófagos (implicados en la respuesta inmune temprana que dispara el proceso autoinmune de la EM y la EAE) y células de microglía (importante actor en los mecanismos de degeneración que tiene lugar en sistema nervioso tras la infiltración de células autoreactivas).

  • Linfocitos T: 

Disponemos de ensayos bien establecidos para analizar los procesos de diferenciación in vitro de células T naïve hacia los diferentes fenotipos efectores y reguladores de la respuesta inmune. Su utilización nos permite evaluar los efectos que los tratamientos en estudio pueden ejercer sobre el establecimiento de tipos celulares T pro-inflamatorios (T helper de los subtipos Th1 y Th17) o anti-inflamatorios (Th2 y T reguladoras Foxp3+).

  • Macrófagos y microglía:

Por otra parte, manejamos también de manera rutinaria los procesos de definición de fenotipo de macrófagos y microglía con actividad pro-inflamatoria (M1) o anti-inflamatoria (M2), que pueden determinar destinos diferentes (y opuestos) de las rutas que se desencadenan.    

Modelos animales:

  • EAE activa inducida por inoculación de antígeno en la línea de ratón C57Bl/6, utilizando un péptido de la proteína Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein (MOG35-55). En este modelo la enfermedad cursa con inflamación crónica y progresiva.
  • EAE activa por inoculación de Proteína Básica de Mielina completa o el péptido MBP89-101 en la línea de ratón SJL/J. En este modelo, la enfermedad cursa de manera recurrente-remitente.
  • EAE pasiva por inoculación de células T encefalitógenas que son reactivas a antígenos de sistema nervioso central, obtenidas de ganglio de animales a los que previamente se ha inducido EAE activa.
  • Actualmente estamos implantando del modelo de desmielinización por Cuprizona en nuestro laboratorio, con el objetivo de ensayar el potencial de remielinización de terapias alternativas para EM.


 

Divulgación y difusión científica:
Desde nuestra Unidad hemos colaborado en diversos medios de comunicación cuando se nos ha requerido asesorar y opinar acerca de noticias científicas (El país, “Hoy por hoy” en la cadena SER).

Además, en el año 2024 hemos participado en las jornadas organizadas por la Universidad a Distancia de Madrid (UDIMA) en el Día Internacional de la mujer y la Niña en la Ciencia, aportando nuestra experiencia y trayectoria (en formato entrevista) en el despertar de vocaciones científicas en jóvenes universitarias en formación en carreras técnico-científicas.

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