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Investigación
Encefalopatías Espongiformes
Líneas de investigación
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Encefalopatías Espongiformes
Las líneas de investigación de la Unidad de Encefalopatías Espongiformes, dirigida por Miguel Calero, se enfocan, en gran medida, desde una perspectiva transversal de la neurodegeneración y su interacción con otras patologías crónicas como la disfunción vascular, el metabolismo lipídico y la inflamación, así como con enfermedades infecciosas con o sin afectación directa del sistema nervioso central. En todo caso, estas enfermedades se abordan con una clara vertiente en su potencial aplicación a la Salud Pública.
Perspectiva Etiológica Comprensiva de las Enfermedades Neurodegenerativas
Partiendo de la hipótesis de que las enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer son procesos sistémicos que presentan alteraciones periféricas, y que el daño específico al sistema nervioso central es consecuencia de una mayor sensibilidad al daño de las células post-mitóticas del cerebro, nos planteamos diversas líneas de trabajos en las que se aborda el estudio de alteraciones periféricas precoces como elementos causales y potenciales biomarcadores de enfermedad. Nos planteamos el abordaje del estudio de la disfunción vascular y la inflamación y su interacción con las patologías neurodegenerativas en función de la edad. Es importante también entender las interacciones entre distintas enfermedades crónicas, así como con procesos agudos con especial atención a las infecciones e inflamación, y la interacción con contaminantes medioambientales de exposición aguda o continuada.
En estrecha relación con el objetivo anterior y como claro ejemplo de una investigación transversal e interdisciplinar, en colaboración con el grupo del Dr. de Pedro (CNE, ISCIII), nos planteamos el marco etiológico para el estudio de las enfermedades neurodegenerativas, así como las comorbilidades vasculares y metabólicas basándonos en características epidemiológicas y biológicas compartidas entre las distintas patologías. Esta línea de trabajo se extiende a la transmisión de las enfermedades por priones a través de cirugía y el estudio de la potencial infectividad de otras enfermedades neurodegenerativas. En este contexto, una línea futura de interés está relacionada con la potencial nucleación entre distintos amiloides, con especial énfasis en amiloides exógenos procedentes de bacterias u hongos, y la interacción con otros posibles moduladores de la amiloidogénesis.
Factores Genéticos de Susceptibilidad Asociados a las Enfermedades Neurodegenerativas
En este contexto, nos planteamos explorar factores genéticos de susceptibilidad compartidos y diferenciales entre distintas enfermedades neurodegenerativas. Este apartado deberá apoyarse en la colaboración con grupos nacionales e internacionales como DEGESCO y EUROCJD. Esto es especialmente importante en el estudio de patologías con baja incidencia, como la ECJ, así como en áreas de gran competencia en las que es necesario replicar los estudios con un número elevado de muestras. Uno de nuestros focos de interés es el estudio de la epistasia entre distintos factores de riesgo genético en neurodegeneración.
En paralelo al estudio del genoma y factores genéticos, es importante estudiar los mecanismos epigenéticos de regulación génica. En concreto, nuestros objetivos a este nivel se centran en el estudio de la regulación de la metilación de los sitios CpG y su implicación en las demencias de rápida progresión (enfermedades por priones, enfermedad de Alzheimer de progresión rápida, demencia por cuerpos de Lewy, etc.) (proyecto colaborativo CIBERNED).
Biomarcadores para el diagnóstico temprano de la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas
Una de las líneas más activas se centra en la búsqueda de biomarcadores diagnósticos, pronósticos o de respuesta a tratamiento en distintas enfermedades neurodegenerativas, principalmente, enfermedades por priones y la enfermedad de Alzheimer. En el contexto del Proyecto Vallecas (dirigido actualmente por el Dr. Medina) enmarcado en el Proyecto Alzheimer de la Fundación Reina Sofía – Fundación CIEN, un objetivo importante a medio plazo es el seguimiento de la cohorte de estudio longitudinal de personas sin deterioro cognitivo o deterioro cognitivo leve al reclutamiento, en el que se buscarán marcadores biológicos, de neuroimagen y neuropsicológicos que nos permitan predecir la aparición y evolución de la enfermedad de Alzheimer antes del inicio de los síntomas clínicos, así como investigar los factores de riesgo prevenibles para incidir en la prevención de la enfermedad. Con el BT-CIEN (dirigido por el Dr. Rábano) y enmarcado también en el Proyecto Alzheimer, se estudiarán patrones patológicos de los pacientes ingresados en la Residencia, con especial énfasis en la interacción entre la patología vascular y la enfermedad de Alzheimer, a, así como la utilidad de los microRNA asociados al metabolismo lipídico como nexos potenciales entre la patología vascular y la enfermedad de Alzheimer (Proyecto concedido como co-IP junto con el Dr. Medina (CIBERNED-FCIEN) al Programa Estatal de I+D+i Orientada a los Retos de la Sociedad 2016). Asimismo, en colaboración con otros grupos y empresas de base tecnológica se colabora en el desarrollo de biomarcadores periféricos metabolómicos y proteicos.
C. elegans como modelo para el estudio de las enfermedades neurodegenerativas
En la actualidad, la Unidad se encuentra inmersa en el desarrollo de una línea de investigación emergente, centrada en el estudio de los mecanismos moleculares que subyacen a las enfermedades neurodegenerativas utilizando como modelo el nematodo C. elegans, adaptando nuestra investigación al principio de las Tres R (Reemplazo, Reducción y Refinamiento). El uso de C. elegans como sistema modelo para enfermedades humanas se ha ido extendiendo rápidamente, desde sus inicios como organismo experimental en la década de los años 70. C. elegans comparte muchos mecanismos celulares y vías moleculares conservados con los mamíferos, lo que permite estudios comparativos. Su uso proporciona varias ventajas, entre las que destacan su anatomía sencilla, su naturaleza transparente, su corta vida útil y su sencillo manejo en el laboratorio. Además, debido a su genética sencilla, es susceptible de análisis genéticos y de fármacos de alto rendimiento, lo que brinda la oportunidad de explorar mecanismos moleculares y opciones terapéuticas. Los principales componentes funcionales de la transmisión sináptica de los mamíferos se conservan en C. elegans y su red neuronal ha sido completamente cartografiada, lo que convierte a este nematodo en una poderosa herramienta para investigar los mecanismos moleculares de la neurodegeneración.
Proyectos de investigación
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Financiación pública (últimos 10 años)
1. Nombre del proyecto: Role of HSV-1 infection in Alzheimer’s disease: effects on myelin damage and therapeutic approaches (IMIENS-2022-002-PIC)
Entidades participantes: CIBERNED, ISCIII, CSIC, UPO
Investigadores principales: Eva Carro, Olga Calero Rueda, María Jesús Bullido, José Luis Cantero
Entidad/es financiadora/s: CIBERNED
Fecha de inicio-fin: 2024-2026
Cuantía total: 100.000 €
2. Nombre del proyecto: Estudio longitudinal prospectivo en ancianos sanos y con deterioro cognitivo leve: capacidad predictiva de los marcadores S100 beta y kisspeptina combinada con la evolución síncrona neuropsicológica (IMIENS-2022-002-PIC)
Entidades participantes: UNED, ISCIII, CIBERNED
Investigadores principales: Azucena Valencia Jiménez, Olga Calero Rueda
Entidad/es financiadora/s: IMIENS
Fecha de inicio-fin: 2022-2024
Cuantía total: 4.000 €
3. Nombre del proyecto: Neurodegeneración ligada a la neuromelanina en la enfermedad de Parkinson: implicaciones mecanísticas, diagnósticas y terapéuticas (PI2020/09).
Entidades participantes: CIBERNED
Nombres investigadores principales: Miquel Vila Bover, José Luis Lanciego Pérez, José Luis Labandeira García, Ramón Trullás Oliva, Miguel Calero Lara
Entidad/es financiadora/s: Convocatoria de financiación interna para proyectos colaborativos centrales y de investigación traslacional-CIBERNED
Fecha de inicio-fin: 2021-2023
Cuantía total: 315.000 €
4. Nombre del proyecto: Mecanismos moleculares asociados a factores de riesgo y resiliencia en neurodegeneración. Metabolismo lipídico y dinámica de membranas (NeuroRisk) (PID2019-110401RB-I00).
Entidades participantes: CIBERNED
Nombres investigadores principales: Miguel Medina Padilla, Miguel Calero Lara
Entidad/es financiadora/s: MINECO
Fecha de inicio-fin: 2020-2023
Cuantía total: 120.000 €
5. Nombre del proyecto: miRNA and lipid metabolism markers as potential links between vascular dysfunction and Alzheimer’s pathophysiology (SAF2016-78603-R)
Entidades participantes: CIBERNED
Nombres investigadores principales: Miguel Medina Padilla, Miguel Calero Lara
Entidad/es financiadora/s: Proyectos RETOS - MINECO
Fecha de inicio-fin: 2017-2019
Cuantía total: 150.000 €
6. Nombre del proyecto: Red de Excelencia - Red Nacional de Priones (PrionetSpain) (AGL2017-90665-REDT)
Entidades participantes: ISCIII, Instituto de Bioingeniería de Catalunya (IBEC), CIC bioGUNE, CIMUS, Universitat Autònoma de Barcelona, INIA-CSIC, Hospital Universitario de Bellvitge, Instituto de Investigación Sanitaria Biodonostia, Universidad de Zaragoza.
Nombres integrantes red: José Antonio del Río Fernández, Joaquín Castilla, Jesús Requena, Salvador Ventura, Juan María Torres, Miguel Calero Lara, Jesús de Pedro Cuesta, Isidro Ferrer Abizanda, Adolfo López de Munain, Juan José Badiola
Nombres investigadores principales: Joaquín Castilla
Entidad/es financiadora/s: MINECO
Fecha de inicio-fin: 2017-2019
Cuantía total: 13.000 €
7. Nombre del proyecto: Red de Excelencia - Red Nacional de Priones (PrionetSpain) (AGL2015-71764-REDT)
Entidades participantes: ISCIII, Instituto de Bioingeniería de Catalunya (IBEC), CIC bioGUNE, CIMUS, Universitat Autònoma de Barcelona, INIA-CSIC, Hospital Universitario de Bellvitge, Instituto de Investigación Sanitaria Biodonostia, Universidad de Zaragoza.
Nombres integrantes red: José Antonio del Río Fernández, Joaquín Castilla, Jesús Requena, Salvador Ventura, Juan María Torres, Miguel Calero Lara, Isidro Ferrer Abizanda, Adolfo López de Munain, Juan José Badiola
Nombres investigadores principales: José Antonio del Río
Entidad/es financiadora/s: MINECO
Fecha de inicio-fin: 2015-2017
Cuantía total: 39.000 €
8. Nombre del proyecto: Mecanismos epigenéticos implicados en la etiología y progresión de las Demencias Neurodegenerativas rápidamente progresivas (CIBERNED 2014/02)
Entidades participantes: CIBERNED
Nombres investigadores principales: Miguel Calero Lara, Isidro Ferrer Abizanda, Pascual Sánchez Juan, José Antonio del Río Fernández
Entidad/es financiadora/s: Convocatoria de financiación interna para proyectos colaborativos centrales y de investigación traslacional-CIBERNED
Fecha de inicio-fin: 2014-2016
Cuantía total: 252.074 €
Convenios con entidades privadas
1. Nombre del convenio: GSK3β in congenital and juvenile onset myotonic dystrophy (AMO-02-MD-2-001)
Nombres investigadores principales: Miguel Calero Lara
Entidad/es participante/s: CIBERNED
Entidad/es financiadora/s: AMO Pharma, Ltd
País entidad financiadora: Reino Unido
Fecha de inicio-fin: 2016-2017
Cuantía total: 36.844,5 €
2. Nombre del convenio: Desarrollo de prueba multiparamétrica en sangre para diagnóstico de Alzheimer
Nombres investigadores principales: Miguel Calero
Entidad/es participante/s: ISCIII
Entidad/es financiadora/s: BIOCROSS S.L.
País entidad financiadora: España
Fecha de inicio-fin: 2013-2014
Cuantía total: 45.000 €
3. Nombre del convenio: Soluciones innovadoras para acelerar la identificación y desarrollo de fármacos en patologías del sistema nervioso (DENDRIA). Subproyecto: Determinación de la actividad de diversas Quinasas
Nombres investigadores principales: Miguel Calero (IP subproyecto)
Entidad/es coordinadora: Noscira S.A.
Entidad/es financiadora/s: Proyecto CENIT
País entidad financiadora: España
Fecha de inicio: 2009-2012
Cuantía total: 10.081.485 €
4. Nombre del convenio: Determinación de los niveles de diversas Quinasas y marcadores neurodegenerativos en plasma, linfocitos y líquido cefalorraquídeo
Nombres investigadores principales: Miguel Calero
Participación: equipo investigador
Entidad/es participante/s: ISCIII
Entidad/es financiadora/s: Noscira S.A.
País entidad financiadora: España
Fecha de inicio-fin: 2008-2011
Cuantía total: 365.346 €
5. Nombre del convenio: Análisis de la enzima GSK-3b (total, activa e inactiva, y actividad enzimática) y marcadores inflamatorios en muestras de linfocitos y plasma
Nombres investigadores principales: Miguel Calero
Participación: equipo investigador
Entidad/es participante/s: ISCIII
Entidad/es financiadora/s: Neuropharma S.A.
País entidad financiadora: España
Fecha de inicio-fin: 2008-2009
Cuantía total: 40.553 €
6. Nombre del convenio: Determinación de los niveles de la enzima GSK como marcadores
Nombres investigadores principales: Miguel Calero
Participación: equipo investigador
Entidad/es participante/s: ISCIII
Entidad/es financiadora/s: Neuropharma S.A.
País entidad financiadora: España
Fecha de inicio-fin: 2008
Cuantía total: 40.553 €
7. Nombre del convenio: Análisis de la enzima GSK-3b y marcadores inflamatorios en muestras de linfocitos y plasma
Nombres investigadores principales: Miguel Calero
Participación: equipo investigador
Entidad/es participante/s: ISCIII
Entidad/es financiadora/s: Neuropharma S.A.
País entidad financiadora: España
Fecha de inicio-fin: 2006-2007
Cuantía total: 67.007 €
Publicaciones destacadas
Diagnostic Accuracy of Prion Disease Biomarkers in Iatrogenic Creutzfeldt-Jakob Disease
Llorens F, Villar-Piqué A, Hermann P, Schmitz M, Calero O, Stehmann C, Sarros S, Moda F, Ferrer I, Poleggi A, Pocchiari M, Catania M, Klotz S, O'Regan C, Brett F, Heffernan J, Ladogana A, Collins SJ, Calero M, Kovacs GG, Zerr I. Diagnostic Accuracy of Prion Disease Biomarkers in Iatrogenic Creutzfeldt-Jakob Disease. Biomolecules. 2020 10(2):290. doi: 10.3390/biom10020290.
DOIElectrochemical immunosensor for IL-13 Receptor α2 determination and discrimination of metastatic colon cancer cells. Biosensors and Bioelectronics
Alejandro Valverde, Eloy Povedano, Víctor Ruiz-Valdepeñas Montiel, Paloma Yáñez-Sedeño, María Garranzo-Asensio, Rodrigo Barderas, Susana Campuzano, José M. Pingarrón. Electrochemical immunosensor for IL-13 Receptor α2 determination and discrimination of metastatic colon cancer cells. Biosensors and Bioelectronics. 2018; 117: 766-772.
DOIAn electrochemical immunosensor using gold nanoparticles-PAMAM-nanostructured screen-printed carbon electrodes for tau protein determination in plasma and brain tissues from Alzheimer patients
Razzino CA, Serafín V, Gamella M, Pedrero M, Montero-Calle A, Barderas R, Calero M, Lobo AO, Yáñez-Sedeño P, Campuzano S, Pingarrón JM. An electrochemical immunosensor using gold nanoparticles-PAMAM-nanostructured screen-printed carbon electrodes for tau protein determination in plasma and brain tissues from Alzheimer patients. Biosens Bioelectron. 2020 163:112238. doi: 10.1016/j.bios.2020.
DOIDetermination of Cadherin-17 in Tumor Tissues of Different Metastatic Grade Using a Single Incubation-Step Amperometric Immunosensor
Alejandro Valverde, Eloy Povedano, Víctor Ruiz-Valdepeñas Montiel, Paloma Yáñez-Sedeño, María Garranzo-Asensio, Nuria Rodríguez, Gemma Domínguez, Rodrigo Barderas, Susana Campuzano, José M. Pingarrón. Determination of Cadherin-17 in Tumor Tissues of Different Metastatic Grade Using a Single Incubation-Step Amperometric Immunosensor. Analytical Chemistry 2018 90 (18), 11161-11167
DOIContenidos con Investigacion .
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Miguel Calero Lara
Jefe de Unidad - Profesor de Investigación OPIs
Código ORCID: 0000-0001-5366-3324
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Patricia Velasco Jurado
Técnico de laboratorio
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Herminia Jiménez Muñoz
Técnico de laboratorio
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Carmen Matesanz Blanco
Técnico de laboratorio
Listado de personal
Información adicional
Los objetivos principales de la Unidad de ENCEFALOPATÍAS ESPONGIFORMES se centran en
i) el diagnóstico molecular,
ii) la investigación básica sobre factores de susceptibilidad genética en enfermedades la enfermedad de Alzheimer y enfermedades por priones y
iii) el estudio de las bases moleculares de las enfermedades neurodegenerativas conformacionales, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob.
El grupo colabora con otras instituciones que aportan un apoyo fundamental, destacando la colaboración con el Centro Alzheimer de la Fundación Reina Sofía - Fundación CIEN, Centro Nacional de Epidemiología (ISCIII), Universidad de la República de Uruguay, el consorcio DEGESCO y diversos grupos de CIBERNED, así como con diversas empresas de base biotecnológica como Biocross, SL y AMO Pharma Ltd, en la búsqueda de marcadores diagnósticos o de respuesta a tratamiento.
INFORMACIÓN ADICIONAL
Patentes
1. Andrés Rodríguez Martín, Miguel Calero Lara, Olga Calero Rueda, Luis García Albert. Methods for apolipoprotein detection. Propietary: Instituto de Salud Carlos III / Biocross, S.L. Application number: 15382537.7-1405. Registry entry date: 02/11/2015. European patent application EP3163303, published on 03/05/2017. Patent (International) No. WO 2017/076 191 A3. Patente licenciada. Patente comercializada por Biocross, S.L.
2. Pedro Carmona Hernández; Adolfo Toledano Gasca; Miguel Calero Lara; Pablo Martínez Martín; Félix Bermejo Pareja. Analisis infrarrojo de fracciones de sangre periferica obtenida para indicar desarrollo cognitivo asociado a la enfermedad de Alzheimer. Inventors: Propietary: CSIC- ISCIII- FCIEN- F Hospital 12O / Biocross SL. Application number: 201131370. Registry entry date: 08/08/2011
3. Pedro Carmona Hernández; Adolfo Toledano Gasca; Miguel Calero Lara; Pablo Martínez Martín; Félix Bermejo Pareja; Marina Molina Santos. Raman, infrared, or raman-infrared analysis of peripheral blood plasma protein structure and its relation to cognitive development in Alzheimer’s disease. Inventores/autores/obtentores: Entidad titular de derechos: CSIC- ISCIII- FCIEN- F Hospital 12O - Univ Complutense / Biocross SL. Application number: PCT/EP2013/067304. Registry entry date: 20/08/2012.
Estructuras cooperativas
1. Título de la red cooperativa: CIBER sobre enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED) Programa 1. Enfermedad de Alzheimer y otras demencias degenerativas
Nombres investigadores principales: Miguel Calero
Entidad financiadora: Fondo de Investigaciones Sanitarias del Ministerio de Sanidad y Consumo.
Duración: desde 2007-actualidad (anual renovable)
2. Título de la red cooperativa: DEGESCO (Dementia Genetic Spanish Consortium)
Nombres investigadores principales: Jordi Clarimón (coordinador)
Entidad financiadora: CIBERNED
Duración: desde 2015-actualidad
3. Título de la red cooperativa: IMIENS (Instituto Mixto de Investigación ISCIII-UNED)
Nombres investigadores principales: Miguel Calero
Duración: 2019-actualidad
Noticias/divulgación