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Investigación

Neuro-inflamación

Líneas de investigación

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Neuro-Inflamación

Estudio y caracterización de células mieloides cerebrales en el proceso de Neuro-Inflamación

Hasta hace poco, se pensaba que el cerebro era un órgano inmunoprivilegiado, sin participación del sistema inmune. Actualmente, se sabe que las células inmunes influyen en la fisiología cerebral en la salud y en la enfermedad. Existen diversas células mieloides en el cerebro, como microglía y macrófagos, con funciones aún no completamente entendidas en el que la Unidad de Neuroinflamación ha estado trabajando en los últimos años. Hemos contribuido a la descripción de un subtipo de células dendríticas cerebrales, cuyo papel y origen no está completamente definido,  y que ha sido la base de los siguientes estudios (DOI: https://doi.org/10.1002/glia.22889. 2015;  https://doi.org/10.1126/science.aan8423. 2018; https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.108291. 2020). 
En estos momentos, estamos analizando los resultados obtenidos mediante la tecnológia de single cell RNA (scRNA), la extensa complejidad y el fenotipo de las células procedentes de cerebro de ratón, y su progression una vez extraidas de su microambiente natural (en preparación). 

Papel de las células gliales del cerebro en respuesta a daños de distintas etiologías

Nuestro estudio publicado en Scientific Reports (https://10.1038/s41598-019-45731-w. 2019), muestra el papel de la proteína NFATc3 en el control del crecimiento tumoral en modelos de glioblastoma. El glioblastoma es un tipo agresivo de cáncer con una baja tasa de supervivencia. Mostramos, que el factor de transcripción NFATc3 regula la expresión de citoquinas asociadas a la proliferación tumoral. Aunque la ruta de señalización de NFAT ha sido estudiada, los inhibidores actuales tienen muchos efectos secundarios. La investigación en esta área es crucial para desarrollar terapias más eficaces y nuestro grupo, junto a nuestros colaboradores, han descrito el papel de esta ruta de señalización en distintos tipos celulares del cerebro: (https://doi.org/10.1002/glia.22494; https://doi.org/10.1074/jbc.M506205200; https://doi.org/10.1002/glia.22797; https://doi.org/10.1002/glia.21079). 
El papel de las células en la isquemia cerebral, nuestros resultados (https://doi.org/10.1186/1742-2094-9-48), mostraron que la lesión cerebral por isquemia/reperfusión (I/R) aumentó la expresión de la isoforma Rcan1-4, regulada por la vía Calcio/Calcineurin/NFAT, principalmente en células astrogliales. En un modelo in vitro, la disminución de oxigeno y glucosa, indujo la expresión de Rcan1-4 en astrocitos murinos. La sobreexpresión de Rcan1-4 inhibe la vía Ca/CN/NFAT, reduciendo la expresión de Cox-2. En ratones carentes del gen Rcan1, se observó mayor inflamación y volúmenes de infarto más grandes. Estos resultados sugieren un papel protector de Rcan1 en la respuesta inflamatoria al accidente cerebrovascular.
El envejecimiento y las enfermedades relacionadas con la edad son factores de riesgo importantes para el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas. La neuroinflamación (NIF), como respuesta inmune del cerebro, juega un papel importante en la degeneración asociada al envejecimiento del sistema nervioso central (SNC).
En el trabajo publicado en Journal of Neuroinflammation (https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-72160/v1. 2021), validamos un modelo de envejecimiento, el modelo SAMP8, estudiando los eventos neuroinflamatorios asociados con la edad.  Estos animales muestran cambios morfológicos en sus repertorios de células bMyC asociados a la edad, que corresponden a un aumento en la producción de citocinas proinflamatorias como IL-1β. Este aumento predispone al cerebro a una respuesta inflamatoria aumentada en respuesta a la inflamación sistémica, lo cual tiene una gran relevancia en el estudio de la inflamación crónica en el proceso neurodegenerativo.

Estudio de células de mieloides cerebrales en enfermedades neurodegenerativas

En el contexto del proyecto vigente (PID2020 (2021-2025)), estamos estudiando el papel de la microglía humana en el contexto de la enfermedad de Alzheimer. 
Para ello, es laboratorio ha dado un giro en lo que era su actividad natural, es uso de modelos animales, hacía un modelo humano de gran complejidad como son los organoides cerebrales humanos (Figura 1). 

 


Actualmente tenemos todos los protocolos puestos a punto y muchos análisis en proceso de análisis. Esta nueva estrategia ha ralentizado la producción científica del grupo pero en el futuro se espera se abran nuevas oportunidades. 
El objetivo final de este proyecto es estudiar APOE como un efector de transducción de señales en células de microglía humana. Los alelos de APOE, como APOE4, son el principal riesgo genético conocido para desarrollar la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío (LOAD). El papel de APOE en el transporte y metabolismo de lípidos está bien documentado; sin embargo, hay una falta de conocimiento sobre el papel de APOE y sus alelos como efectores de transducción de señales en general y aún más escaso en la biología de la microglía. La reciente descripción de TREM2, otro factor de riesgo para la enfermedad de Alzheimer, como un receptor para APOE, junto con el aumento de estas dos moléculas en microglía específica del cerebro dañado (DAM), nos llevó a esta propuesta. Actualmente estamos realizando análisis de proteómica funcional con miembros de otros grupos de a UFIEC (R Barderas), así como análisis genómicos con resultados interesantes que reportar (Figura 2). 

Proyectos de investigación

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Proyectos actuales: 

  • PID2020-115592RB-100- MINISTERIO DE CIENCIA E INNOVACIÓN (2021-2025): “APOE y sus alelos como efectores de transducción de señales en células de microglía humana. (Aposignalcells)” Vigente hasta el 31-12 2025- IP: Eva Cano. 169.000 Euros. 
  • CIAICO/2022/074 "Physiological and pathological astrocyte aging contributions to basal forebrain cholinergic neuron dysfunction and septal-hippocampal synaptotoxicity.  IP: Marcal Vilar Cerveró/Helena Mira Aparicio (CSIC_Valencia).  Miembro del Equipo: Eva Cano. 01/10/2023-30/09/2025. 90.000 €.

 Otros proyectos como IP: 

  • SAF2016-7645R; LA DIVERSIDAD DE LAS CELULAS MELOIDES DEL CEREBRO, UNA VENTANA PARA EL DISEÑO DE NUEVAS TERAPIAS EN LA LUCHA CONTRA LA NEUROINFLAMACIÓN. Ministerio de Economía y Competitividad. Eva Cano López.  (Instituto de Salud Carlos III   01/01/2017-12/12/2019. 
  •  PI12 00381, ROLE OF BRAIN DENDRITIC CELLS IN NEUROINFLAMMATION AND NEURODEGENERATIVE DISEASES.  Ministerio de Economía y Competitividad. Eva Cano López.  (Instituto de Salud Carlos III).  01/2013-12/2015.  
  • PS09 00218, SEÑALES TEMPRANAS EN LA ISQUEMIA/REPERFUSIÓN CEREBRAL: PAPEL REGULADOR DE LA CALCINEURINA. Instituto de Salud Carlos III. Eva Cano López.  (Instituto de Salud Carlos III).  01/2010-12/2012.  
  • MPY1415/09, SEÑALES TEMPRANAS EN LA ISQUEMIA/REPERFUSIÓN CEREBRAL: PAPEL DEL REGULADOR DE LA CALCINEURINA (Rcan1) EN LOS PROCESOS NEUROINFLAMATORIOS..  Instituto de Salud Carlos III. Eva Cano López. (Instituto de Salud Carlos III). 01/2010-12/2011. 
  • PI06 0491,  CALCIUM-DEPENDENT TRANSCRIPTION IN BRAIN ISCHEMIA: ROLE OF ASTROCYTES.  Fondo de Investigación Sanitaria. FIS. Eva Cano López.  (CENTRO NACIONAL DE INVESTIGACIONES CARDIOVASCULARES. PI060491/FIS0622). 01/2007-12/2009. 
  •  FMA0701, PAPEL DE LA VIA CALCIO/CALCINEURINA/NFAT EN EL DAÑO CEREBRAL.  Fundación Mapfre. Eva María Cano López.  (CENTRO NACIONAL DE INVESTIGACIONES CARDIOVASCULARES. FMA0701).  01/2008- 12/2008. 
  •  08.5/0039.1/2003, PAPEL DE LA FAMILIA DE FACTORES DE TRANSCRIPCION NFAT EN EL SISTEMA NERVIOSO.  Comunidad de Madrid. - 08.5/0039.1/2003. Eva Cano López.  (Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBMSO). CSIC).  11/2003- 11/2004. 
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Dendritic Cells and Microglia Have Non-redundant Functions in the Inflamed Brain with Protective Effects of Type 1 cDCs. Cell Reports 2020. Contributors: Gallizioli, M.; Miró-Mur, F.; Otxoa-de-Amezaga, A.; Cugota, R.; Salas-Perdomo, A.; Justicia, C.; Brait, V.H.; Ruiz-Jaén, F.; Arbaizar-Rovirosa, M.; Pedragosa, J. et al.

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The TLR4-MyD88 Signaling Axis Regulates Lung Monocyte Differentiation Pathways in Response to Streptococcus pneumoniae. Frontiers in Immunology 2020. Contributors: Sánchez-Tarjuelo, R.; Cortegano, I.; Manosalva, J.; Rodríguez, M.; Ruíz, C.; Alía, M.; Prado, M.C.; Cano, E.M.; Ferrándiz, M.J.; de la Campa, A.G. et al.

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NFATc3 controls tumour growth by regulating proliferation and migration of human astroglioma cells. Scientific Reports 2019-06-27. Contributors: Katia Urso; Andrés Fernández; Patricia Velasco; Javier Cotrina; Belén de Andrés; Pilar Sánchez-Gómez; Aurelio Hernández-Laín; Sonsoles Hortelano; Juan Miguel Redondo; Eva Cano

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Aβ42 Peptide Promotes Proliferation and Gliogenesis in Human Neural Stem Cells. Mol Neurobiol 2018 | Contributors: Bernabeu-Zornoza, A.; Coronel, R.; Palmer, C.; Calero, M.; Martínez-Serrano, A.; Cano, E.; Zambrano, A.; Liste, I.

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Neuronal and Glial Differentiation of Human Neural Stem Cells Is Regulated by Amyloid Precursor Protein (APP) Levels. Mol Neurobiol 2018 | Contributors: Coronel, R.; Lachgar, M.; Bernabeu-Zornoza, A.; Palmer, C.; Domínguez-Alvaro, M.; Revilla, A.; Ocaña, I.; Fernández, A.; Martínez-Serrano, A.; Cano, E. et al.

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DNGR-1 in dendritic cells limits tissue damage by dampening neutrophil recruitment

DNGR-1 in dendritic cells limits tissue damage by dampening neutrophil recruitment. Science 2018-10-19 | Contributors: Carlos del Fresno; Paula Saz-Leal; Michel Enamorado; Stefanie K. Wculek; Sarai Martínez-Cano; Noelia Blanco-Menéndez; Oliver Schulz; Mattia Gallizioli; Francesc Miró-Mur; Eva Cano et al.

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DNGR-1(+) Dendritic Cells are Located in Meningeal Membrane and Choroid Plexus of the Noninjured Brain. Glia 2015 | Contributors: Quintana, Elena; Fernandez, Andres; Velasco, Patricia; de Andres, Belen; Liste, Isabel; Sancho, David; Luisa Gaspar, Maria; Cano, Eva.

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DOI

A critical review to identify data gaps and improve risk assessment of bisphenol A alternatives for human health.

Mhaouty-Kodja S, Zalko D, Tait S, Testai E, Viguié C, Corsini E, Grova N, Buratti FM, Cabaton NJ, Coppola L, De la Vieja A, Dusinska M, El Yamani N, Galbiati V, Iglesias-Hernández P, Kohl Y, Maddalon A, Marcon F, Naulé L, Rundén-Pran E, Salani F, Santori N, Torres-Ruiz M, Turner JD, Adamovsky O, Aiello-Holden K, Dirven H, Louro H, Silva MJ.Crit Rev Toxicol. 2024 Nov;54(10):696-753.

PUBMED DOI

Human cerebral organoids: Cellular composition and subcellular morphological features.

Mateos-Martínez, P., Coronel, R., Sachse, M., González-Sastre, R., Maeso, L., Rodriguez, M.J., Terron, M.C., López Alonso, V.*, Liste I. (2024). Human cerebral organoids: Cellular composition and subcellular morphological features. Front Cell Neurosci. Publicado (12.06.2024). IF = 5.3; Q1.

PKD phosphorylation and COP9/Signalosome modulate intracelular Spry2 protein stability

Martínez N, Gragera T, de Lucas MP, Cámara AB, Ballester A, Anta B, Fernández-Medarde A, López-Briones T, Ortega J, Peña-Jiénez D, Barbáchano A, Montero-Calle A, Cordero V, Barderas R, Iglesias T, Yunta M, Oliva JL, Muñoz A, Santos E, Zarich N and Rojas JM. PKD phosphorylation and COP9/Signalosome modulate intracelular Spry2 protein stability. Oncogenesis (2023) 12:20. DOI:10.1038/s41389-023-00465-3

DOI

Isolation and characterization of milk exosomes for use in advanced therapies

Medel-Martínez A, Redrado-Osta A, Crespo-Barreda A, Sancho-Albero M, Sánchez-Paniagua L, Sebastián V, Pardo M, De la Vieja A, and Martín-Duque P. Isolation and characterization of milk exosomes for use in advanced therapies. Biomolecules 2024

Micromotor-based electrochemical immunoassays for reliable determination of amyloid-β (1-42) in Alzheimer's diagnosed clinical samples

Gordón Pidal JM, Moreno-Guzmán M, Montero-Calle A, Valverde A, Pingarrón JM, Campuzano S, Calero M, Barderas R, López MÁ, Escarpa A. Micromotor-based electrochemical immunoassays for reliable determination of amyloid-β (1-42) in Alzheimer's diagnosed clinical samples. Biosens Bioelectron. 2024 249:115988. doi: 10.1016/j.bios.2023.115988.

DOI

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La inmunidad innata es la primera línea de defensa contra patógenos invasores y en respuesta a los antígenos asociados a daño celular. En el cerebro, esta primera línea de defensa incluye las membranas meníngeas y los plexos coroideos, que actúan como barreras físicas pobladas por células mieloides. Para entender cómo el sistema nervioso central (SNC) responde al daño, se requiere un mejor conocimiento del papel y origen de las diferentes células mieloides cerebrales implicadas: microglia, monocitos periféricos, macrófagos y células dendríticas cerebrales. Las respuestas producidas por los macrófagos cerebrales, las células microgliales, es de gran interés en la búsqueda de nuevas estrategias farmacológicas. Nuestros esfuerzos se centran en:

  • Descripción de las células mieloides cerebrales y sus firmas moleculares en distintos procesos neuroinflamatorios.
  • Estudio de las bases moleculares y celulares del proceso neuroinflamatorio, que puedan ser traducida en enfoques inmunoterapéuticos y de diseño de plataformas de cribado de nuevos fármacos. El desarrollo de plataformas celulares y moleculares específicos de cada tipo celular implicado en la inflamación del SNC y cómo suministrar estas drogas a este sistema inmunoprivilegiado, sigue siendo uno de los retos en el campo.