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Investigación

Proteómica Funcional

Líneas de investigación

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Caracterización molecular, identificación y validación de biomarcadores de cáncer colorrectal


El desarrollo del cáncer colorrectal se produce durante décadas como resultado de múltiples y acumulativas alteraciones genéticas que provocan la transformación de una lesión benigna en un adenoma y finalmente en un adenocarcinoma colorrectal (la secuencia adenoma-carcinoma). Este modelo propuesto por Bert Vogelstein en los años 80 que incluía alteraciones en APC, KRAS y p53 actualmente se considera demasiado escueto y múltiples estudios sugieren que la carcinogénesis es un proceso extremadamente complejo con múltiples alteraciones genéticas adicionales en un gran número de oncogenes y genes supresores de tumores. Estas mutaciones producidas en la célula tumoral provocan por un lado alteraciones a nivel de proteína (expresión, localización, mutación, quimeras, proteínas aberrantes, sobreactivación,…) y por otro lado una respuesta inmune humoral (autoanticuerpos) frente a proteínas alteradas en los pacientes -inmunómica- durante la formación y progresión tumoral, que una vez identificadas mediante proteómica pueden servir como biomarcadores de la patología.
Los objetivos de esta línea de investigación consisten en:

i) el análisis mediante proteómica del cáncer colorrectal con el fin de encontrar proteínas alteradas durante la formación y progresión de la enfermedad,

ii) análisis inmunómico y validación de autoantígenos específicos de la enfermedad, y

iii) desarrollo de inmunoensayos que permitan la detección múltiple de autoanticuerpos y proteínas alteradas para el diagnóstico temprano del cáncer colorrectal
Responsable de la línea: Rodrigo Barderas

 

Identificación de biomarcadores de deterioro cognitivo y Enfermedad de Alzheimer


La enfermedad de Alzheimer (EA) es la forma más común de demencia a nivel mundial. El desarrollo de la EA puede durar más de 20 años, pasando por las fases pre-clínica (surgen los primeros cambios histopatológicos, pero no se manifiestan síntomas clínicos), prodrómica (deterioro cognitivo leve, primeros síntomas clínicos leves) y clínica (enfermedad de Alzheimer). Las dos principales marcas histopatológicas de la EA incluyen la formación de placas amiloides extracelulares por la acumulación del péptido -amiloide, y la formación de ovillos neurofibrilares intraneuronales por la acumulación de la proteína TAU hiperfosforilada.

Además, durante la progresión de la enfermedad se producen también otros cambios histopatológicos, como son pérdida sináptica, disminución de neurotransmisores específicos, inflamación o muerte neuronal. Todos estos cambios están relacionados con alteraciones en las proteínas cerebrales, a nivel de expresión, localización, activación, mutaciones o frameshifts (expresión de proteínas aberrantes).

Además, las técnicas actuales para el diagnóstico de esta enfermedad son técnicas muy invasivas, poco específicas o que permiten un diagnóstico tardío de la enfermedad, cuando los tratamientos actualmente disponibles no van a ser eficaces para frenar la enfermedad.

Por todo ello, la caracterización del contenido proteico del cerebro de estos pacientes permitiría una mejor compresión de la patología, así como de los procesos biológicos que se ven alterados durante su progresión, lo cual posibilitaría la identificación de nuevas dianas terapéuticas y, potencialmente, el desarrollo de nuevos fármacos que permitan el tratamiento temprano y eficaz de la enfermedad. 
Los objetivos de esta línea de investigación consisten en:

i) analizar el contenido proteico del cerebro de pacientes de la EA e individuos sanos para identificar proteínas alteradas durante la progresión de la enfermedad mediante proteómica cuantitativa,

ii) identificar el papel funcional y patológico de dichas proteínas y su potencial implicación en el desarrollo de la enfermedad mediante el empleo de organoides y modelos murinos de la enfermedad,

iii) identificar proteínas desreguladas en individuos con deterioro cognitivo leve que puedan ser útiles para un diagnóstico temprano de la enfermedad mediante proteómica cuantitativa, empleando plasma y PBMCs (células mononucleares de sangre periférica) de dichos individuos y personas sanas,

iv)  identificación de biomarcadores plasmáticos con una alta capacidad diagnóstica de la enfermedad que permitan su diagnóstico temprano mediante análisis sanguíneo, y

v) desarrollo de inmunoensayos que permitan la detección múltiple de autoanticuerpos y proteínas alteradas para el diagnóstico temprano de la Enfermedad de Alzheimer. 
Responsables de la línea: Ana Montero Calle y Rodrigo Barderas Manchado

Otras líneas de Investigación (en colaboración):

Responsable: Rodrigo Barderas Manchado

  • Desarrollo de biosensores para la detección temprana de enfermedades crónicas con un foco especial en cáncer colorrectal y Enfermedad de Alzheimer (Dra. Susana Campuzano Ruiz, UCM).
  • Caracterización proteómica de enfermedades crónicas con un alto componente inflamatorio (Dra. Ana Guzmán Aránguez, UCM).
  • Obtención de anticuerpos y mimotopos mediante Phage Display para la detección de toxinas (Dra. Elena Benito Peña, UCM).
  • Desarrollo de micromotores para la detección de la EA (Dr. Alberto Escarpa, UAH).
  • Super-resolution analysis of protein markers: combining proteomics and super-resolution confocal microscopy (Dra. Susana Rocha, KU Leuven).
  • Proteomics analyses of chronic diseases (Dra. Marta L. Mendes, Luxembourg Institute of Health).

Responsable: Pablo San Segundo Acosta

 

  • Colaboración con la Doctora Bonnie J. Murphy, directora del laboratorio de enzimas redox y metaloproteínas del Instituto Max Planck de Biofísica, para el estudio estructural y bioquímico de NADPH oxidasas bacterianas mediante criomicroscopía electrónica y otras técnicas afines.
  • Colaboración con la Doctora Bonnie J. Murphy y el profesor Seigo Shima (Max Planck Institute of Terrestrial Microbiology), para el estudio de supercomplejos metanogénicos mediante criomicroscopía. 
     

Proyectos de investigación

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Proyectos en curso

  • PROYECTO: Desfragmentación del papel principal en cáncer colorrectal como biomarcadores y para intervención terapéutica de proteínas de unión a RNA, proteínas oscuras y PTMs. Entidad Financiadora: AES-ISCIII. Investigador Principal: Rodrigo Barderas Manchado. Duración: 2024-2026. Cuantía: 152.000 €. PI23CIII/00027
  • PROYECTO: Enfermedades crónicas y proteoma fantasma: identificación y validación de proteínas alternativas como marcadores específicos (GhostProtCD). Entidad Financiadora: MINECO. Investigador Principal: Rodrigo Barderas Manchado. Duración: 2023-2027. Cuantía: 200.000 €. PID2022-140307OB-I00
  • PROYECTO: ALADDIN - Accelerated Discovery Nanobody Platform. Entidad Financiadora: European Union: HORIZON-EIC2023-PATHFINDEROPEN-01-01. Investigadores Principales: Luis Ángel Fernández (CNB-CSIC), Rodrigo Barderas Manchado (ISCIII), Dina Schneidman (HUJI), Alar Inla & Lorena Dieguez (INL), Lasse Jensen (LIU), Carmen Palomino (Zirka InnoTech), Georgios Lolas (InCELLIA), Javier Martínez Useros (IIS-FJD). Duración: 2024-2027. Cuantía: 3.316.191 €. 101130574
  • PROYECTO: Medicina Personalizada (MedPer) en la detección precoz del deterioro cognitivo (DC) preclinico. Desarrollo de un modelo predictivo de riesgo. Entidad Financiadora: Proyectos de Investigación de Medicina Personalizada de Precisión de la Acción Estratégica en Salud 2021-2023. Investigadores Principales: Ángeles Almeida Parra, Mayte Moreno Casbas y Rodrigo Barderas Manchado. Duración: 2022-2024. Cuantía: 1.793.750 €. PMP22/00084 
  • PROYECTO: Desarrollo preclínico y evolución de anticuerpos de segunda generación para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico. Entidad Financiadora: Proyectos de I+D+I vinculados a la medicina personalizada y terapias avanzadas. Investigadores Principales: Jose Ignacio Casal Álvarez, Juan Ignacio Imbaud, Joaquín Arribas y Rodrigo Barderas Manchado. Duración: 2023-2024. Cuantía: 629.877,22 €. PMPTA22/00108
  • PROYECTO: Identificación y validación de biomarcadores de cáncer colorrectal involucrados en la diseminación del tumor. Entidad Financiadora: AES-ISCIII. Investigador Principal: Rodrigo Barderas. Duración: 2021-2024.  Cuantía: 112.000 €. PI20CIII/00019.

Proyectos anteriores

  • PROYECTO: Análisis inmunómico y proteómico cuantitativo dl cáncer colorrectal y enfermedades crónicas negativamente relacionadas para su diagnóstico temprano. Entidad Financiadora: AES-ISCIII. Investigador Principal: Rodrigo Barderas. Duración: 2018-2021. Cuantía: 89000 € + Técnico FPII. PI17CIII/00045.
  • PROYECTO: Disfunción de la barrera epitelial y marcadores específicos: hacia conceptos y metodologías emergentes. Entidad Financiadora: MINECO. Investigador Principal: Rodrigo Barderas y Mayte Villalba. Duración: 2015-2017. Cuantía: 140.000 € + costes indirectos. SAF2014-53209-R.
  • PROYECTO: Plataforma en Red de Recursos Biomoleculares y Bioinformáticos (Proteored ISCIII). Entidad Financiadora: ISCIII. Investigador Asociado al Nodo del CIB: Investigador Principal: Ignacio Casal. 2014-2017
  • PROYECTO: ASMA, REACCIONES ADVERSAS Y ALÉRGICAS. Redes Temáticas de Investigación Cooperativa en Salud (ARADyAL). Entidad Financiadora: Ministerio de Economía y competitividad. ISCIII RD16/0006/0014. Investigador Principal: María José Torres. Duración: 2017-2020. Investigador en Grupo UCM.
     
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Proteomics analysis of prefrontal cortex of Alzheimer’s disease patients revealed dysregulated proteins in the disease and novel proteins associated with amyloid-β pathology

Montero-Calle A, Coronel R, Garranzo-Asensio M, Solís-Fernández G, Rábano A, de los Ríos V, Fernández-Aceñero MJ, Mendes ML, Martínez-Useros J, Megías D, Moreno-Casbas MT, Peláez-García A, Liste I, Barderas R. Proteomics analysis of prefrontal cortex of Alzheimer’s disease patients revealed dysregulated proteins in the disease and novel proteins associated with amyloid-β pathology. Cell. Mol. Life Sci. 80, 141 (2023).

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Aryl-hydrocarbon receptor-interacting protein regulates tumorigenic and metastatic properties of colorectal cancer cells driving liver metastasis

Solís-Fernández G, Montero-Calle A, Sánchez-Martínez M, Pelaez-Garcia A, Fernandez-Aceñero MJ, Pallares P, Mendiola M, Hendrix J, Hardissom D, Bartolome RA, Hofkens J, Rocha S, Barderas R. Aryl-hydrocarbon receptor-interacting protein regulates tumorigenic and metastatic properties of colorectal cancer cells driving liver metastasis. Br J Cancer 126, 1604–1615 (2022)

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Seroreactivity Against Tyrosine Phosphatase PTPRN Links Type 2 Diabetes and Colorectal Cancer and Identifies a Potential Diagnostic and Therapeutic Target

Garranzo-Asensio M, Solís-Fernández G, Montero-Calle A, García-Martínez JM, Fiuza MC, Pallares P, Palacios-Garcia N, García-Jiménez C, Guzman-Aranguez A, Barderas R. Seroreactivity Against Tyrosine Phosphatase PTPRN Links Type 2 Diabetes and Colorectal Cancer and Identifies a Potential Diagnostic and Therapeutic Target. Diabetes 2022;71(3):497–510

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Towards Control and Oversight of SARS-CoV-2 Diagnosis and Monitoring through Multiplexed Quantitative Electroanalytical Immune Response Biosensors

Torrente-Rodríguez RM, Montero-Calle A, San Bartolomé C, Cano O, Vázquez M, Iglesias-Caballero M, Corral-Lugo A, McConnell MJ, Pascal M, Mas V, Pingarrón JM, Barderas R, Campuzano S. Towards Control and Oversight of SARS-CoV-2 Diagnosis and Monitoring through Multiplexed Quantitative Electroanalytical Immune Response Biosensors. Angewandte Chemie 2022; 61:e202203662

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Multiplexed Biosensing Diagnostic Platforms Detecting Autoantibodies to Tumor-Associated Antigens from Exosomes Released by CRC Cells and Tissue Samples Showed High Diagnostic Ability for Colorectal Cancer

Ana Montero-Calle, Itziar Aranguren-Abeigon, María Garranzo-Asensio, Carmen Poves, María Jesús Fernández-Aceñero, Javier Martínez-Useros, Rodrigo Sanz, Jana Dziaková, Javier Rodriguez-Cobos, Guillermo Solís-Fernández, Eloy Povedano, Maria Gamella, Rebeca Magnolia Torrente-Rodríguez, Miren Alonso-Navarro, Vivian de los Ríos, J. Ignacio Casal, Gemma Domínguez, Ana Guzman-Aranguez, Alberto Peláez-García, José Manuel Pingarrón, Susana Campuzano, Rodrigo Barderas. Multiplexed Biosensing Diagnostic Platforms Detecting Autoantibodies to Tumor-Associated Antigens from Exosomes Released by CRC Cells and Tissue Samples Showed High Diagnostic Ability for Colorectal Cancer. Engineering 2021; 7:1393.

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In-depth proteomics characterization of ∆Np73 effectors identifies key proteins with diagnostic potential implicated in lymphangiogenesis, vasculogenesis and metastasis in colorectal cancer

Garranzo-Asensio M, Rodríguez-Cobos J, San Millán C, Poves C, Fernández-Aceñero MJ, Pastor-Morate D, Viñal D, Montero-Calle A, Solís-Fernández G, Ceron MA, Gámez-Chiachio M, Rodríguez N, Guzmán-Aránguez A, Barderas R, Domínguez G. In-depth proteomics characterization of ∆Np73 effectors identifies key proteins with diagnostic potential implicated in lymphangiogenesis, vasculogenesis and metastasis in colorectal cancer. Molecular Oncology 2022; 16: 2672.

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Structural and mechanistic insights into Streptococcus pneumoniae NADPH oxidase

Dubach VRA, San Segundo-Acosta P, Murphy BJ. Structural and mechanistic insights into Streptococcus pneumoniae NADPH oxidase. Nature Structural & Molecular Biology. 2024

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An HPF1/PARP1-Based Chemical Biology Strategy for Exploring ADP-Ribosylation

Bonfiglio JJ, Leidecker O, Dauben H, Longarini EJ, Colby T, San Segundo-Acosta P, Perez KA, Matic I. An HPF1/PARP1-Based Chemical Biology Strategy for Exploring ADP-Ribosylation. Cell. 2020; 183:1086-1102.e23.

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Multiplexed monitoring of a novel autoantibody diagnostic signature of colorectal cancer using HaloTag technology-based electrochemical immunosensing platform

Garranzo-Asensio M, Guzmán-Aránguez A, Povedano E, Ruiz-Valdepeñas Montiel V, Poves C, Fernandez-Aceñero MJ, Montero-Calle A, Solís-Fernández G, Fernandez-Diez S, Camps J, Arenas M, Rodríguez-Tomàs E, Joven J, Sanchez-Martinez M, Rodriguez N, Dominguez G, Yáñez-Sedeño P, Pingarrón JM, Campuzano S, Barderas R. Multiplexed monitoring of a novel autoantibody diagnostic signature of colorectal cancer using HaloTag technology-based electrochemical immunosensing platform. Theranostics 2020; 10(7):3022-3034.

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ΔNp73 and its effector targets promote colorectal peritoneal carcinosis and predict survival. The Journal of Pathology.

Pastor-Morate D, Amigo-Morán L, Garranzo-Asensio M, Rejas-González R, Carnicero P, Rodríguez N, Pérez-Robledo JP, Barderas R, Prieto-Nieto I, Domínguez G. ΔNp73 and its effector targets promote colorectal peritoneal carcinosis and predict survival. The Journal of Pathology. 2024;263:328.

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Functional Proteomics Characterization of the Role of SPRYD7 in Colorectal Cancer Progression and Metastasis

Montero-Calle A, Jiménez de Ocaña S, Benavente-Naranjo R, Rejas-González R, Bartolomé RA, Martínez-Useros J, Sanz R, Dziaková J, Fernández-Aceñero MJ, Mendiola M, et al. Functional Proteomics Characterization of the Role of SPRYD7 in Colorectal Cancer Progression and Metastasis. Cells. 2023; 12:2548.

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Metabolic Reprogramming Helps to Define Different Metastatic Tropisms in Colorectal Cancer

Montero-Calle A, Gomez de Cedron M, Quijada-Freire A, Solís-Fernandez G, López-Alonso V, Espinosa-Salinas I, Pelaez-García A, Fernandez-Aceñero MJ, Ramírez de Molina A, Barderas R. Metabolic Reprogramming Helps to Define Different Metastatic Tropisms in Colorectal Cancer. Front. Oncol. 2022; 12

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Phage-Derived and Aberrant HaloTag Peptides Immobilized on Magnetic Microbeads for Amperometric Biosensing of Serum Autoantibodies and Alzheimer's Disease Diagnosis

Alejandro Valverde, Ana Montero-Calle, Beatriz Arévalo, Dr. Pablo San Segundo-Acosta, Dr. Verónica Serafín, Miren Alonso-Navarro, Guillermo Solís-Fernández, Prof. José M. Pingarrón, Dr. Susana Campuzano, Dr. Rodrigo Barderas. Phage-Derived and Aberrant HaloTag Peptides Immobilized on Magnetic Microbeads for Amperometric Biosensing of Serum Autoantibodies and Alzheimer's Disease Diagnosis. Analysis and Sensing. 2021; 1:161.

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The Molecular Misreading of APP and UBB Induces a Humoral Immune Response in Alzheimer’s Disease Patients with Diagnostic Ability

Montero-Calle, A., San Segundo-Acosta, P., Garranzo-Asensio, M., Rábana, A, Barderas, R. The Molecular Misreading of APP and UBB Induces a Humoral Immune Response in Alzheimer’s Disease Patients with Diagnostic Ability. Mol Neurobiol 57, 1009–1020 (2020)

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Magnetic microbeads-based amperometric immunoplatform for the rapid and sensitive detection of N6-methyladenosine to assist in metastatic cancer cells discrimination

Eloy Povedano, María Gamella, Rebeca M. Torrente-Rodríguez, Ana Montero-Calle, María Pedrero, Guillermo Solís-Fernández, Fernando Navarro-Villoslada, Rodrigo Barderas, Susana Campuzano, José M. Pingarrón. Magnetic microbeads-based amperometric immunoplatform for the rapid and sensitive detection of N6-methyladenosine to assist in metastatic cancer cells discrimination. Biosensors and Bioelectronics. 2021; 171:112708

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Bringing to Light the Importance of the miRNA Methylome in Colorectal Cancer Prognosis Through Electrochemical Bioplatforms

Povedano E, Ruiz-Valdepeñas Montiel V, Sebuyoya R, Torrente-Rodríguez RM, Garranzo-Asensio M, Montero-Calle A, Pingarrón JM, Barderas R, Bartosik M, Campuzano S. Bringing to Light the Importance of the miRNA Methylome in Colorectal Cancer Prognosis Through Electrochemical Bioplatforms. Analytical Chemistry 2024;96:4580

DOI

Spatial Proteomic Analysis of Isogenic Metastatic Colorectal Cancer Cells Reveals Key Dysregulated Proteins Associated with Lymph Node, Liver, and Lung Metastasis

Solís-Fernández G, Montero-Calle A, Martínez-Useros J, López-Janeiro Á, de los Ríos V, Sanz R, Dziakova J, Milagrosa E, Fernández-Aceñero MJ, Peláez-García A, et al. Spatial Proteomic Analysis of Isogenic Metastatic Colorectal Cancer Cells Reveals Key Dysregulated Proteins Associated with Lymph Node, Liver, and Lung Metastasis. Cells. 2022; 11(3):447

DOI

Brain and immune system-derived extracellular vesicles mediate regulation of complement system, extracellular matrix remodeling, brain repair and antigen tolerance in Multiple sclerosis

Torres Iglesias G, Fernández-Fournier M, Botella L, Piniella D, Laso-García F, Gómez-de Frutos MC, Chamorro B, Puertas I, Tallón Barranco A, Fuentes B, de Leciñana MA, Alonso-López E, Bravo SB, Miranda-Carús ME, Montero-Calle A, Barderas R, Díez-Tejedor E, Gutiérrez-Fernández M, Otero-Ortega L. Brain and immune system-derived extracellular vesicles mediate regulation of complement system, extracellular matrix remodeling, brain repair and antigen tolerance in Multiple sclerosis. Brain, Behavior, and Immunity. 2023; 113:44

DOI

Flat clathrin lattices are linked to metastatic potential in colorectal cancer

Cresens C, Solís-Fernández G, Tiwari A, Nuyts R, Hofkens J, Barderas R, Rocha S. Flat clathrin lattices are linked to metastatic potential in colorectal cancer. iScience. 2023; 26: 107327

DOI

Multiomics Profiling of Alzheimer’s Disease Serum for the Identification of Autoantibody Biomarkers

San Segundo-Acosta P, Montero-Calle A, Jernbom-Falk A, Alonso-Navarro M, Pin E, Andersson E, Hellström C, Sánchez-Martínez M, Rábano A, Solís-Fernández G, Peláez-García A, Martínez-Useros J, Fernández-Aceñero MJ, Månberg A, Nilsson P, Barderas R. Multiomics Profiling of Alzheimer’s Disease Serum for the Identification of Autoantibody Biomarkers. Journal of Proteome Research 2021 20 (11), 5115-5130.

DOI

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List of staff

Información adicional

El objetivo principal de la Unidad de PROTEÓMICA FUNCIONAL consiste en la identificación de biomarcadores de las enfermedades crónicas más prevalentes utilizando herramientas proteómicas de última generación. Para ello utilizamos técnicas basadas en espectrometría de masas y microarrays de anticuerpos para identificar proteínas alteradas durante la formación y progresión de dichas enfermedades, así como microarrays de proteínas y fagos para analizar la respuesta humoral que tiene lugar en dichos pacientes e identificar autoanticuerpos como biomarcadores específicos de dichas enfermedades. Asimismo, buscamos desarrollar e implementar nuevos métodos que permitan el diagnóstico temprano de dichas patologías.     Nuestro foco de estudio es el cáncer de colon y enfermedades crónicas relacionadas negativamente. Una vez identificadas las moléculas alteradas buscamos entender mediante ensayos funcionales cómo dichas alteraciones afectan a nivel molecular durante la formación y progresión de dichas patologías con el fin de identificar nuevas dianas terapéuticas que permitan actuar contra ellas.     Las principales contribuciones científicas del Grupo de investigación están enmarcadas en el campo de la Proteómica, Cáncer e Inmunología, contribuyendo en los últimos años a la identificación de proteínas y autoanticuerpos específicos de cáncer colorrectal, y al desarrollo de inmunoensayos que permitan un diagnóstico temprano de la patología.
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