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Investigación

Regulación Génica

Líneas de investigación

Contenidos con Investigacion Neuro-Inflamación .

Neuro-Inflamación

Estudio y caracterización de células mieloides cerebrales en el proceso de Neuro-Inflamación

Hasta hace poco, se pensaba que el cerebro era un órgano inmunoprivilegiado, sin participación del sistema inmune. Actualmente, se sabe que las células inmunes influyen en la fisiología cerebral en la salud y en la enfermedad. Existen diversas células mieloides en el cerebro, como microglía y macrófagos, con funciones aún no completamente entendidas en el que la Unidad de Neuroinflamación ha estado trabajando en los últimos años. Hemos contribuido a la descripción de un subtipo de células dendríticas cerebrales, cuyo papel y origen no está completamente definido,  y que ha sido la base de los siguientes estudios (DOI: https://doi.org/10.1002/glia.22889. 2015;  https://doi.org/10.1126/science.aan8423. 2018; https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.108291. 2020). 
En estos momentos, estamos analizando los resultados obtenidos mediante la tecnológia de single cell RNA (scRNA), la extensa complejidad y el fenotipo de las células procedentes de cerebro de ratón, y su progression una vez extraidas de su microambiente natural (en preparación). 

Papel de las células gliales del cerebro en respuesta a daños de distintas etiologías

Nuestro estudio publicado en Scientific Reports (https://10.1038/s41598-019-45731-w. 2019), muestra el papel de la proteína NFATc3 en el control del crecimiento tumoral en modelos de glioblastoma. El glioblastoma es un tipo agresivo de cáncer con una baja tasa de supervivencia. Mostramos, que el factor de transcripción NFATc3 regula la expresión de citoquinas asociadas a la proliferación tumoral. Aunque la ruta de señalización de NFAT ha sido estudiada, los inhibidores actuales tienen muchos efectos secundarios. La investigación en esta área es crucial para desarrollar terapias más eficaces y nuestro grupo, junto a nuestros colaboradores, han descrito el papel de esta ruta de señalización en distintos tipos celulares del cerebro: (https://doi.org/10.1002/glia.22494; https://doi.org/10.1074/jbc.M506205200; https://doi.org/10.1002/glia.22797; https://doi.org/10.1002/glia.21079). 
El papel de las células en la isquemia cerebral, nuestros resultados (https://doi.org/10.1186/1742-2094-9-48), mostraron que la lesión cerebral por isquemia/reperfusión (I/R) aumentó la expresión de la isoforma Rcan1-4, regulada por la vía Calcio/Calcineurin/NFAT, principalmente en células astrogliales. En un modelo in vitro, la disminución de oxigeno y glucosa, indujo la expresión de Rcan1-4 en astrocitos murinos. La sobreexpresión de Rcan1-4 inhibe la vía Ca/CN/NFAT, reduciendo la expresión de Cox-2. En ratones carentes del gen Rcan1, se observó mayor inflamación y volúmenes de infarto más grandes. Estos resultados sugieren un papel protector de Rcan1 en la respuesta inflamatoria al accidente cerebrovascular.
El envejecimiento y las enfermedades relacionadas con la edad son factores de riesgo importantes para el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas. La neuroinflamación (NIF), como respuesta inmune del cerebro, juega un papel importante en la degeneración asociada al envejecimiento del sistema nervioso central (SNC).
En el trabajo publicado en Journal of Neuroinflammation (https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-72160/v1. 2021), validamos un modelo de envejecimiento, el modelo SAMP8, estudiando los eventos neuroinflamatorios asociados con la edad.  Estos animales muestran cambios morfológicos en sus repertorios de células bMyC asociados a la edad, que corresponden a un aumento en la producción de citocinas proinflamatorias como IL-1β. Este aumento predispone al cerebro a una respuesta inflamatoria aumentada en respuesta a la inflamación sistémica, lo cual tiene una gran relevancia en el estudio de la inflamación crónica en el proceso neurodegenerativo.

Estudio de células de mieloides cerebrales en enfermedades neurodegenerativas

En el contexto del proyecto vigente (PID2020 (2021-2025)), estamos estudiando el papel de la microglía humana en el contexto de la enfermedad de Alzheimer. 
Para ello, es laboratorio ha dado un giro en lo que era su actividad natural, es uso de modelos animales, hacía un modelo humano de gran complejidad como son los organoides cerebrales humanos (Figura 1). 

 


Actualmente tenemos todos los protocolos puestos a punto y muchos análisis en proceso de análisis. Esta nueva estrategia ha ralentizado la producción científica del grupo pero en el futuro se espera se abran nuevas oportunidades. 
El objetivo final de este proyecto es estudiar APOE como un efector de transducción de señales en células de microglía humana. Los alelos de APOE, como APOE4, son el principal riesgo genético conocido para desarrollar la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío (LOAD). El papel de APOE en el transporte y metabolismo de lípidos está bien documentado; sin embargo, hay una falta de conocimiento sobre el papel de APOE y sus alelos como efectores de transducción de señales en general y aún más escaso en la biología de la microglía. La reciente descripción de TREM2, otro factor de riesgo para la enfermedad de Alzheimer, como un receptor para APOE, junto con el aumento de estas dos moléculas en microglía específica del cerebro dañado (DAM), nos llevó a esta propuesta. Actualmente estamos realizando análisis de proteómica funcional con miembros de otros grupos de a UFIEC (R Barderas), así como análisis genómicos con resultados interesantes que reportar (Figura 2). 

Proyectos de investigación

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Proyectos actuales: 

  • Proyecto PID2020-115592RB-100- MINISTERIO DE CIENCIA E INNOVACIÓN (2021-2025) “APOE y sus alelos como efectores de transducción de señales en células de microglía humana. (Aposignalcells)” Vigente hasta el 31-12 2025- IP: Eva Cano. 169.000 Euros, financiado por:

 

  • CIAICO/2022/074 "Physiological and pathological astrocyte aging contributions to basal forebrain cholinergic neuron dysfunction and septal-hippocampal synaptotoxicity.  IP: Marcal Vilar Cerveró/Helena Mira Aparicio (CSIC_Valencia).  Miembro del Equipo: Eva Cano. 01/10/2023-30/09/2025. 90.000 €.

 Otros proyectos como IP: 

  • SAF2016-7645R; LA DIVERSIDAD DE LAS CELULAS MELOIDES DEL CEREBRO, UNA VENTANA PARA EL DISEÑO DE NUEVAS TERAPIAS EN LA LUCHA CONTRA LA NEUROINFLAMACIÓN. Ministerio de Economía y Competitividad. Eva Cano López.  (Instituto de Salud Carlos III   01/01/2017-12/12/2019. 
  •  PI12 00381, ROLE OF BRAIN DENDRITIC CELLS IN NEUROINFLAMMATION AND NEURODEGENERATIVE DISEASES.  Ministerio de Economía y Competitividad. Eva Cano López.  (Instituto de Salud Carlos III).  01/2013-12/2015.  
  • PS09 00218, SEÑALES TEMPRANAS EN LA ISQUEMIA/REPERFUSIÓN CEREBRAL: PAPEL REGULADOR DE LA CALCINEURINA. Instituto de Salud Carlos III. Eva Cano López.  (Instituto de Salud Carlos III).  01/2010-12/2012.  
  • MPY1415/09, SEÑALES TEMPRANAS EN LA ISQUEMIA/REPERFUSIÓN CEREBRAL: PAPEL DEL REGULADOR DE LA CALCINEURINA (Rcan1) EN LOS PROCESOS NEUROINFLAMATORIOS..  Instituto de Salud Carlos III. Eva Cano López. (Instituto de Salud Carlos III). 01/2010-12/2011. 
  • PI06 0491,  CALCIUM-DEPENDENT TRANSCRIPTION IN BRAIN ISCHEMIA: ROLE OF ASTROCYTES.  Fondo de Investigación Sanitaria. FIS. Eva Cano López.  (CENTRO NACIONAL DE INVESTIGACIONES CARDIOVASCULARES. PI060491/FIS0622). 01/2007-12/2009. 
  •  FMA0701, PAPEL DE LA VIA CALCIO/CALCINEURINA/NFAT EN EL DAÑO CEREBRAL.  Fundación Mapfre. Eva María Cano López.  (CENTRO NACIONAL DE INVESTIGACIONES CARDIOVASCULARES. FMA0701).  01/2008- 12/2008. 
  •  08.5/0039.1/2003, PAPEL DE LA FAMILIA DE FACTORES DE TRANSCRIPCION NFAT EN EL SISTEMA NERVIOSO.  Comunidad de Madrid. - 08.5/0039.1/2003. Eva Cano López.  (Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBMSO). CSIC).  11/2003- 11/2004. 
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Shoc2/Sur8 protein regulates neurite outgrowth

Olazarán J, Valentí M, Frades B, Zea-Sevilla MA, Ávila-Villanueva M, Fernández-Blázquez MÁ, Calero M, Dobato JL, Hernández-Tamames JA, León-Salas B, Agüera-Ortiz L, López-Álvarez J, Larrañaga P, Bielza C, Álvarez-Linera J, Martínez-Martín P. The Vallecas Project: A Cohort to Identify Early Markers and Mechanisms of Alzheimer's Disease. Front Aging Neurosci. 2015 7:181. doi: 10.3389/fnagi.2015.00181. eCollection 2015.

DOI

The Vallecas Project: A Cohort to Identify Early Markers and Mechanisms of Alzheimer's Disease

Olazarán J, Valentí M, Frades B, Zea-Sevilla MA, Ávila-Villanueva M, Fernández-Blázquez MÁ, Calero M, Dobato JL, Hernández-Tamames JA, León-Salas B, Agüera-Ortiz L, López-Álvarez J, Larrañaga P, Bielza C, Álvarez-Linera J, Martínez-Martín P. The Vallecas Project: A Cohort to Identify Early Markers and Mechanisms of Alzheimer's Disease. Front Aging Neurosci. 2015 7:181. doi: 10.3389/fnagi.2015.00181. eCollection 2015

DOI

ApoE gene and exceptional longevity: Insights from three independent cohorts

Garatachea N, Emanuele E, Calero M, Fuku N, Arai Y, Abe Y, Murakami H, Miyachi M, Yvert T, Verde Z, Zea MA, Venturini L, Santiago C, Santos-Lozano A, Rodríguez-Romo G, Ricevuti G, Hirose N, Rábano A, Lucia A. ApoE gene and exceptional longevity: Insights from three independent cohorts. Exp Gerontol. 2014 53:16-23. doi: 10.1016/j.exger.2014.02.004.

DOI

Argyrophilic grain pathology as a natural model of tau propagation

Rábano A, Rodal I, Cuadros R, Calero M, Hernández F, Ávila J. Argyrophilic grain pathology as a natural model of tau propagation. J Alzheimers Dis. 2014 40 Suppl 1:S123-33. doi: 10.3233/JAD-132288.

DOI

Towards an age-dependent transmission model of acquired and sporadic Creutzfeldt-Jakob disease

de Pedro-Cuesta J, Mahillo-Fernandez I, Calero M, Rábano A, Cruz M, Siden Å, Martínez-Martín P, Laursen H, Ruiz-Tovar M, Mølbak K; EUROSURGYCJD Research Group. Towards an age-dependent transmission model of acquired and sporadic Creutzfeldt-Jakob disease. PLoS One. 2014 9(10):e109412. doi: 10.1371/journal.pone.0109412. eCollection 2014.

DOI

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Listado de personal

Información adicional

El objetivo general de nuestra Unidad es el estudio de procesos de regulación de expresión génica que controlan la inflamación, y el análisis de cómo influyen en ellos diferentes tratamientos terapéuticos. Como modelo animal de inflamación utilizamos el de Encefalomielitis Autoinmune Experimental (EAE) en ratón, que refleja gran parte de los aspectos patológicos de la Esclerosis Múltiple humana (EM). En ambas enfermedades la inflamación afecta al sistema nervioso central (SNC), y se admite que tienen un origen autoinmune. Aunque actualmente existen tratamientos que han demostrado eficacia en ralentizar el curso de la enfermedad, no se dispone actualmente de una terapia definitiva con total poder curativo. Por ello, existe un alto interés en la búsqueda de terapias alternativas. Nuestra línea de investigación está enfocada al estudio y evaluación de diferentes tratamientos en EAE que puedan ayudar a evidenciar nuevas dianas terapéuticas para enfermedades inflamatorias como la EM.
Utilizamos diferentes modelos celulares y animales en la determinación de las rutas inflamatorias que son afectadas por los tratamientos en estudio.

Modelos celulares:
Principalmente nos basamos en ensayos con células del sistema inmune de fuerte implicación en el desarrollo y/o control de la EM y la EAE. En concreto manejamos células T y macrófagos (implicados en la respuesta inmune temprana que dispara el proceso autoinmune de la EM y la EAE) y células de microglía (importante actor en los mecanismos de degeneración que tiene lugar en sistema nervioso tras la infiltración de células autoreactivas).

  • Linfocitos T: 

Disponemos de ensayos bien establecidos para analizar los procesos de diferenciación in vitro de células T naïve hacia los diferentes fenotipos efectores y reguladores de la respuesta inmune. Su utilización nos permite evaluar los efectos que los tratamientos en estudio pueden ejercer sobre el establecimiento de tipos celulares T pro-inflamatorios (T helper de los subtipos Th1 y Th17) o anti-inflamatorios (Th2 y T reguladoras Foxp3+).

  • Macrófagos y microglía:

Por otra parte, manejamos también de manera rutinaria los procesos de definición de fenotipo de macrófagos y microglía con actividad pro-inflamatoria (M1) o anti-inflamatoria (M2), que pueden determinar destinos diferentes (y opuestos) de las rutas que se desencadenan.    

Modelos animales:

  • EAE activa inducida por inoculación de antígeno en la línea de ratón C57Bl/6, utilizando un péptido de la proteína Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein (MOG35-55). En este modelo la enfermedad cursa con inflamación crónica y progresiva.
  • EAE activa por inoculación de Proteína Básica de Mielina completa o el péptido MBP89-101 en la línea de ratón SJL/J. En este modelo, la enfermedad cursa de manera recurrente-remitente.
  • EAE pasiva por inoculación de células T encefalitógenas que son reactivas a antígenos de sistema nervioso central, obtenidas de ganglio de animales a los que previamente se ha inducido EAE activa.
  • Actualmente estamos implantando del modelo de desmielinización por Cuprizona en nuestro laboratorio, con el objetivo de ensayar el potencial de remielinización de terapias alternativas para EM.


 

Divulgación y difusión científica:
Desde nuestra Unidad hemos colaborado en diversos medios de comunicación cuando se nos ha requerido asesorar y opinar acerca de noticias científicas (El país, “Hoy por hoy” en la cadena SER).

Además, en el año 2024 hemos participado en las jornadas organizadas por la Universidad a Distancia de Madrid (UDIMA) en el Día Internacional de la mujer y la Niña en la Ciencia, aportando nuestra experiencia y trayectoria (en formato entrevista) en el despertar de vocaciones científicas en jóvenes universitarias en formación en carreras técnico-científicas.

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