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Investigación

Tumores Endocrinos

Líneas de investigación

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Caracterización molecular, identificación y validación de biomarcadores de cáncer colorrectal


El desarrollo del cáncer colorrectal se produce durante décadas como resultado de múltiples y acumulativas alteraciones genéticas que provocan la transformación de una lesión benigna en un adenoma y finalmente en un adenocarcinoma colorrectal (la secuencia adenoma-carcinoma). Este modelo propuesto por Bert Vogelstein en los años 80 que incluía alteraciones en APC, KRAS y p53 actualmente se considera demasiado escueto y múltiples estudios sugieren que la carcinogénesis es un proceso extremadamente complejo con múltiples alteraciones genéticas adicionales en un gran número de oncogenes y genes supresores de tumores. Estas mutaciones producidas en la célula tumoral provocan por un lado alteraciones a nivel de proteína (expresión, localización, mutación, quimeras, proteínas aberrantes, sobreactivación,…) y por otro lado una respuesta inmune humoral (autoanticuerpos) frente a proteínas alteradas en los pacientes -inmunómica- durante la formación y progresión tumoral, que una vez identificadas mediante proteómica pueden servir como biomarcadores de la patología.
Los objetivos de esta línea de investigación consisten en:

i) el análisis mediante proteómica del cáncer colorrectal con el fin de encontrar proteínas alteradas durante la formación y progresión de la enfermedad,

ii) análisis inmunómico y validación de autoantígenos específicos de la enfermedad, y

iii) desarrollo de inmunoensayos que permitan la detección múltiple de autoanticuerpos y proteínas alteradas para el diagnóstico temprano del cáncer colorrectal
Responsable de la línea: Rodrigo Barderas

 

Identificación de biomarcadores de deterioro cognitivo y Enfermedad de Alzheimer


La enfermedad de Alzheimer (EA) es la forma más común de demencia a nivel mundial. El desarrollo de la EA puede durar más de 20 años, pasando por las fases pre-clínica (surgen los primeros cambios histopatológicos, pero no se manifiestan síntomas clínicos), prodrómica (deterioro cognitivo leve, primeros síntomas clínicos leves) y clínica (enfermedad de Alzheimer). Las dos principales marcas histopatológicas de la EA incluyen la formación de placas amiloides extracelulares por la acumulación del péptido -amiloide, y la formación de ovillos neurofibrilares intraneuronales por la acumulación de la proteína TAU hiperfosforilada.

Además, durante la progresión de la enfermedad se producen también otros cambios histopatológicos, como son pérdida sináptica, disminución de neurotransmisores específicos, inflamación o muerte neuronal. Todos estos cambios están relacionados con alteraciones en las proteínas cerebrales, a nivel de expresión, localización, activación, mutaciones o frameshifts (expresión de proteínas aberrantes).

Además, las técnicas actuales para el diagnóstico de esta enfermedad son técnicas muy invasivas, poco específicas o que permiten un diagnóstico tardío de la enfermedad, cuando los tratamientos actualmente disponibles no van a ser eficaces para frenar la enfermedad.

Por todo ello, la caracterización del contenido proteico del cerebro de estos pacientes permitiría una mejor compresión de la patología, así como de los procesos biológicos que se ven alterados durante su progresión, lo cual posibilitaría la identificación de nuevas dianas terapéuticas y, potencialmente, el desarrollo de nuevos fármacos que permitan el tratamiento temprano y eficaz de la enfermedad. 
Los objetivos de esta línea de investigación consisten en:

i) analizar el contenido proteico del cerebro de pacientes de la EA e individuos sanos para identificar proteínas alteradas durante la progresión de la enfermedad mediante proteómica cuantitativa,

ii) identificar el papel funcional y patológico de dichas proteínas y su potencial implicación en el desarrollo de la enfermedad mediante el empleo de organoides y modelos murinos de la enfermedad,

iii) identificar proteínas desreguladas en individuos con deterioro cognitivo leve que puedan ser útiles para un diagnóstico temprano de la enfermedad mediante proteómica cuantitativa, empleando plasma y PBMCs (células mononucleares de sangre periférica) de dichos individuos y personas sanas,

iv)  identificación de biomarcadores plasmáticos con una alta capacidad diagnóstica de la enfermedad que permitan su diagnóstico temprano mediante análisis sanguíneo, y

v) desarrollo de inmunoensayos que permitan la detección múltiple de autoanticuerpos y proteínas alteradas para el diagnóstico temprano de la Enfermedad de Alzheimer. 
Responsables de la línea: Ana Montero Calle y Rodrigo Barderas Manchado

Otras líneas de Investigación (en colaboración):

Responsable: Rodrigo Barderas Manchado

  • Desarrollo de biosensores para la detección temprana de enfermedades crónicas con un foco especial en cáncer colorrectal y Enfermedad de Alzheimer (Dra. Susana Campuzano Ruiz, UCM).
  • Caracterización proteómica de enfermedades crónicas con un alto componente inflamatorio (Dra. Ana Guzmán Aránguez, UCM).
  • Obtención de anticuerpos y mimotopos mediante Phage Display para la detección de toxinas (Dra. Elena Benito Peña, UCM).
  • Desarrollo de micromotores para la detección de la EA (Dr. Alberto Escarpa, UAH).
  • Super-resolution analysis of protein markers: combining proteomics and super-resolution confocal microscopy (Dra. Susana Rocha, KU Leuven).
  • Proteomics analyses of chronic diseases (Dra. Marta L. Mendes, Luxembourg Institute of Health).

Responsable: Pablo San Segundo Acosta

 

  • Colaboración con la Doctora Bonnie J. Murphy, directora del laboratorio de enzimas redox y metaloproteínas del Instituto Max Planck de Biofísica, para el estudio estructural y bioquímico de NADPH oxidasas bacterianas mediante criomicroscopía electrónica y otras técnicas afines.
  • Colaboración con la Doctora Bonnie J. Murphy y el profesor Seigo Shima (Max Planck Institute of Terrestrial Microbiology), para el estudio de supercomplejos metanogénicos mediante criomicroscopía. 
     

Proyectos de investigación

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Proyectos en curso

  • PROYECTO: Desfragmentación del papel principal en cáncer colorrectal como biomarcadores y para intervención terapéutica de proteínas de unión a RNA, proteínas oscuras y PTMs. Entidad Financiadora: AES-ISCIII. Investigador Principal: Rodrigo Barderas Manchado. Duración: 2024-2026. Cuantía: 152.000 €. PI23CIII/00027
  • PROYECTO: Enfermedades crónicas y proteoma fantasma: identificación y validación de proteínas alternativas como marcadores específicos (GhostProtCD). Entidad Financiadora: MINECO. Investigador Principal: Rodrigo Barderas Manchado. Duración: 2023-2027. Cuantía: 200.000 €. PID2022-140307OB-I00
  • PROYECTO: ALADDIN - Accelerated Discovery Nanobody Platform. Entidad Financiadora: European Union: HORIZON-EIC2023-PATHFINDEROPEN-01-01. Investigadores Principales: Luis Ángel Fernández (CNB-CSIC), Rodrigo Barderas Manchado (ISCIII), Dina Schneidman (HUJI), Alar Inla & Lorena Dieguez (INL), Lasse Jensen (LIU), Carmen Palomino (Zirka InnoTech), Georgios Lolas (InCELLIA), Javier Martínez Useros (IIS-FJD). Duración: 2024-2027. Cuantía: 3.316.191 €. 101130574
  • PROYECTO: Medicina Personalizada (MedPer) en la detección precoz del deterioro cognitivo (DC) preclinico. Desarrollo de un modelo predictivo de riesgo. Entidad Financiadora: Proyectos de Investigación de Medicina Personalizada de Precisión de la Acción Estratégica en Salud 2021-2023. Investigadores Principales: Ángeles Almeida Parra, Mayte Moreno Casbas y Rodrigo Barderas Manchado. Duración: 2022-2024. Cuantía: 1.793.750 €. PMP22/00084 
  • PROYECTO: Desarrollo preclínico y evolución de anticuerpos de segunda generación para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico. Entidad Financiadora: Proyectos de I+D+I vinculados a la medicina personalizada y terapias avanzadas. Investigadores Principales: Jose Ignacio Casal Álvarez, Juan Ignacio Imbaud, Joaquín Arribas y Rodrigo Barderas Manchado. Duración: 2023-2024. Cuantía: 629.877,22 €. PMPTA22/00108
  • PROYECTO: Identificación y validación de biomarcadores de cáncer colorrectal involucrados en la diseminación del tumor. Entidad Financiadora: AES-ISCIII. Investigador Principal: Rodrigo Barderas. Duración: 2021-2024.  Cuantía: 112.000 €. PI20CIII/00019.

Proyectos anteriores

  • PROYECTO: Análisis inmunómico y proteómico cuantitativo dl cáncer colorrectal y enfermedades crónicas negativamente relacionadas para su diagnóstico temprano. Entidad Financiadora: AES-ISCIII. Investigador Principal: Rodrigo Barderas. Duración: 2018-2021. Cuantía: 89000 € + Técnico FPII. PI17CIII/00045.
  • PROYECTO: Disfunción de la barrera epitelial y marcadores específicos: hacia conceptos y metodologías emergentes. Entidad Financiadora: MINECO. Investigador Principal: Rodrigo Barderas y Mayte Villalba. Duración: 2015-2017. Cuantía: 140.000 € + costes indirectos. SAF2014-53209-R.
  • PROYECTO: Plataforma en Red de Recursos Biomoleculares y Bioinformáticos (Proteored ISCIII). Entidad Financiadora: ISCIII. Investigador Asociado al Nodo del CIB: Investigador Principal: Ignacio Casal. 2014-2017
  • PROYECTO: ASMA, REACCIONES ADVERSAS Y ALÉRGICAS. Redes Temáticas de Investigación Cooperativa en Salud (ARADyAL). Entidad Financiadora: Ministerio de Economía y competitividad. ISCIII RD16/0006/0014. Investigador Principal: María José Torres. Duración: 2017-2020. Investigador en Grupo UCM.
     
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Unraveling autoimmune and neurodegenerative diseases by amperometric serological detection of antibodies against aquaporin-4

Arévalo B, Blázquez M, Serafín V, Montero-Calle A, Calero M, Valverde A, Barderas R, Campuzano S, Yáñez-Sedeño P, Pingarrón JM. Unraveling autoimmune and neurodegenerative diseases by amperometric serological detection of antibodies against aquaporin-4. Bioelectrochemistry. 2021 144:108041. doi: 10.1016/j.bioelechem.2021.108041.

DOI

Spatial Proteomic Analysis of Isogenic Metastatic Colorectal Cancer Cells Reveals Key Dysregulated Proteins Associated with Lymph Node, Liver, and Lung Metastasis

Solís-Fernández G, Montero-Calle A, Martínez-Useros J, López-Janeiro Á, de los Ríos V, Sanz R, Dziakova J, Milagrosa E, Fernández-Aceñero MJ, Peláez-García A, et al. Spatial Proteomic Analysis of Isogenic Metastatic Colorectal Cancer Cells Reveals Key Dysregulated Proteins Associated with Lymph Node, Liver, and Lung Metastasis. Cells. 2022; 11(3):447

DOI

PKD phosphorylation and COP9/Signalosome modulate intracellular Spry2 protein stability

Martínez N, Gragera T, de Lucas MP, Cámara AB, Ballester A, Anta B, Fernández-Medarde A, López-Briones T, Ortega J, Peña-Jiménez D, Barbáchano A, Montero-Calle A, Cordero V, Barderas R, Iglesias T, Yunta M, Oliva JL, Muñoz A, Santos E, Zarich N & Rojas-Cabañeros JM. PKD phosphorylation and COP9/Signalosome modulate intracellular Spry2 protein stability. Oncogenesis. 2023; 12:20. doi.org/10.1038/s41389-023-00465-3

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Decreased salivary lactoferrin levels are specific to Alzheimer's disease

González-Sánchez M, Bartolome F, Antequera D, Puertas-Martín V, González P, Gómez-Grande A, Llamas-Velasco S, Herrero-San Martín A, Pérez-Martínez D, Villarejo-Galende A, Atienza M, Palomar-Bonet M, Cantero JL, Perry G, Orive G, Ibañez B, Bueno H, Fuster V, Carro E. Decreased salivary lactoferrin levels are specific to Alzheimer's disease. EBioMedicine. 2020 Jul;57:102834. doi: 10.1016/j.ebiom.2020.102834.

DOI

List of staff

Información adicional

El objetivo principal de la Unidad de Tumores Endocrinos es la identificación de los mecanismos moleculares implicados en fisiología y enfermedades endocrinas (tiroides y ovario), el desarrollo de Terapias Avanzadas en el tratamiento de tumores, y el estudio de la toxicidad endocrina producida por contaminantes emergentes como nanoplásticos y sustancias plastificantes como los bisfenoles y su posible implicación en enfermedades. También trabajamos en la búsqueda de nuevos métodos alternativos a la experimentación animal.

Para ello empleamos abordajes moleculares, celulares, toxicológicos y pre-clínicos, así como el uso de tecnologías avanzadas de Proteómica, Genómica, terapias mediante vesículas extracelulares y nanopartículas. Buscamos las moléculas que regulan esos procesos con el objetivo de entender cómo funcionan a nivel molecular las patologías y así poder encontrar terapias que permitan luchar contra estas enfermedades. Para los estudios de toxicidad endocrina buscamos abordajes con modelos alternativos a la experimentación animal. El objetivo final es poder mejorar los conocimientos y encontrar nuevas terapias que repercutan en la salud de la población.

Servicios

  • La unidad de Tumores Endocrinos participa en la validación de métodos alternativos a la experimentación animal a través de la red europea de laboratorios NETVAL (Red de Laboratorios de la Unión Europea para la Validación de Métodos Alternativos. 
    • Métodos para determinar la posible disrupción del metabolismo de las hormonas tiroideas.

 
Información Adicional / Otras Actividades

NOTICIAS/ACTUALIDAD/DIVULGACIÓN (Últimos 2 años)

CONTRIBUCIONES TECNOLOGICAS

    Patentes:
Título: USO DE EXOSOMAS DE LECHE MATERNA COMO VEHÍCULO DE RADIOISÓTOPOS PARA EL DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DE NEOPLASIAS
Inventores: Antonio De la Vieja Escolar, Pilar Martín Duque y Alejandra Crespo Barreda.
Instituciones participantes: Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) 40%, Instituto Aragonés de Ciencias de la Salud (IACS) 25%, Fundación Agencia aragonesa para la investigación (ARAID) 25% y Fundación Universidad Francisco de Vitoria (UFV) 10%.
Número de Solicitud P202030272 en la Oficina Española de Patentes y Marcas (OEPM). España.
Solicitud Internacional Nº: PCT/ES2021/070216 presentado el 29/marzo/2021 (https://consultas2.oepm.es/pdf/ES/0000/000/02/86/15/ES-2861586_B2.pdf)

Esta patente ha obtenido el “Premios a la mejor Invención mediante derechos de Propiedad Industrial” en 2024 que concede la Oficina Española de Patentes y Marcas (OEPM) en la categoría de Patente Mujer Inventora (fue presentada por Pilar Martín Duque ya que solo uno de los co-autores podía presentarla)
https://www.oepm.es/es/detalle-noticia/Entregados-los-Premios-a-la-mejor-Invencion-mediante-derechos-de-Propiedad-Industrial 

    Otras:
La línea celular SKOV3-hNIS generada en la laboratorio ha sido cedida mediante a ECVAM’s (European Union Network of Laboratories for the Validation of Alternative Methods) para su uso en experimentos de validación de métodos alternaivos a la experimentación animal. 2019

REDES/CIBER/GRUPOS DE TRABAJOS NACIONALES E INTERNACIONALES
    NACIONALES
  Redes y Ciber 

  • Ciber de Cáncer (CiberOnc) grupo CB16/12/00326. Desde 2017-2023.
  • Red (RETICS-Cáncer). Grupo RD12/0036/0030. 2008-2012 y 2013-2016.

  Grupos de Trabajo

  • Grupo de Investigación sobre Endocrinología Molecular de la Universidad Francisco Vitoria (UFV). Desde 2020.
  • Grupo de investigación de alto rendimiento en Bases moleculares de la asociación de la diabetes con cánceres de la Universidad Rey Juan Carlos (URJC). Desde 2016.
  • Grupo de Terapia Génica y Celular del Cáncer de la Universidad Francisco Vitoria (UFV). 2015-2018.
  • Grupo de Terapia Génica y Celular en Terapias Avanzadas de la Universidad Francisco Vitoria (UFV). Desde 2014-2015.
  • Miembro del Grupo de Trabajo en Cáncer de Tiroides de la Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición (TiroSEEN). Desde 2015.
  • Miembro del Grupo TiroSEEN (anteriormente conocido como Grupo en Trastornos por Deficiencia de Yodo y Disfunción Tiroidea (TDY-DT) de la SEEN. Desde 2008.
  • Miembro del Grupo de Trabajo en Endocrinología y Medio Ambiente de la Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición (GEMASEEN). Desde 2024. Fecha en que se constituyó.

    INTERNACIONALES
        Redes

  • Participación en el programa de “Disruptores Tiroideos” de European Union Reference Laboratory for Alternatives to Animal Testing (EURL ECVAM) del Joint Research Centre of the European Commision (JRC). Desde 2017.
  • Participación en la plataforma francesa “Public-private platform for the pre-validation of endocrine disruptors characterization methods (PEPPER)”. (https://ed-pepper.eu/en). Desde 2022.

CONTRATOS DE I+D CON ENTIDADES PUBLICAS Y PRIVADAS (últimos 10 años)

  • Contrato de Técnico de laboratorio (M1) a través del proyecto MICIU RTI2018-099343-B-100. 2024. Duración: 1 año.
  • Contrato Singular del ISCIII para técnico de laboratorio para participar en las actividades del proyecto europeo NETVAL. 2023. Duración: 1 año.
  • Contrato de Ayudante de Investigación a través del programa de la convocatoria de 2021 de las “Ayudas para la promoción de empleo joven e implantación de la Garantía Juvenil en I+D+i de la Secretaría de Estado de Investigación, Desarrollo e Innovación. 2022. Duración: 2 años.
  • Contrato predoctoral a través del proyecto europeo PARC. 2022. Duración 4 años.
  • Contrato para Titulado Superior en prácticas a través del proyecto MICIU RTI2018-099343-B-100. 2019. Duración: 2 años.
  • Contrato de Ayudante de Investigación a través del programa de la convocatoria de 2018 de las “Ayudas para la promoción de empleo joven e implantación de la Garantía Juvenil en I+D+i de la Secretaría de Estado de Investigación, Desarrollo e Innovación. 2019. Duración: 2 años.
  • Contrato de Ayudante de Investigación a través del programa “Ayudas para la contratación de ayudantes de investigación y técnicos de laboratorio a través del Programa Operativo de Empleo Juvenil y la Iniciativa de Empleo Juvenil (YEI)” convocadas en 2018 por la Comunidad Autónoma de Madrid (CAM). Financiadas por el Fondo Social Europeo y la CAM. 2019. Duración: 2 años. 
  • Contrato de prestación de servicios como asesor para la empresa Sanofi-Aventis SA para la realización de una Guía sobre “Mitos y Realidades de la cinética del radioyodo”. 2018.
  • Contrato pre-doctoral para la realización de tesis doctoral a través del CiberOnc. 2018. Duración: 2018-2021.
  • Contrato de Titulado Superior en prácticas a través del proyecto MINECO SAF2015-69964-R. 2017. Duración: 2 años.
  • Contrato de Ayudante de Investigación a través del programa de la convocatoria de 2014 de las “Ayudas para la promoción de empleo joven e implantación de la Garantía Juvenil en I+D+i del Ministerio de Economía y Competitividad. 2016. Duración: 2 años.
  • Contrato de post-doctoral a través del proyecto de investigación AES PI12/01201. 2015. Duración: 18 meses.

PREMIOS

  • Premios a la mejor Invención mediante derechos de Propiedad Industrial” en 2024 que concede la Oficina Española de Patentes y Marcas (OEPM). 2024
  • 1er Premio a la presentación Oral en investigación Básica en el 57 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición (SEEN), Madrid, 2015
  • Premio de la Fundación de la Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición (FSEEN) 2014 al mejor trabajo en Obesidad y Síndrome Metabólico.
  • 1er Premio a la presentación Oral en investigación Básica en el 56 Congreso de la Sociedad Española de Endocrinología y Nutrición (SEEN), Valencia, 2014.
  • Premio al I proyecto de investigación Básica concedido por la Fundación Española de Endocrinología y Nutrición (FSEEN). 2012
  • Premio de la FSEEN 2012 al mejor trabajo en Patología Tiroidea.
  • Premio de la FSEEN 2010 al mejor trabajo en Cáncer de Tiroides patrocinado por Genzyme.