Biología Computacional
Líneas de investigación
Contenidos con Investigacion .
Biología Computacional
- Uso de la Biología Computacional para investigación de mecanismos moleculares alterados en enfermedades crónicas (neurodegeneración y cancer) que puedan contribuir a prevenir, diagnosticar precozmente, y tratar la enfermedad de manera individualizada.
- Búsqueda e interpretación de vías de señalización, variantes génicas y genes biomarcadores obtenidos por técnicas de secuenciación profunda y técnicas de genotipado masivo.
Proyectos de investigación
Contenidos con Investigacion .
- 2022-2025: Modelos humanos neurales para estudiar la evolución celular y proteómica en la enfermedad de Alzheimer. PI22/00055. Proyecto de Acción Estratégica en Salud Intramural. PI I Liste, CoIP V. López-Alonso.
- 2022-2024: CAM Ayudas para la contratación de técnico de Garantia Juvenil
- 2022-2025: Medicina Personalizada (MedPer) en la detección precoz del deterioro cognitivo (DC) preclínico. Desarrollo de un modelo predictivo de riesgo. PMP22/00084. Proyectos de Investigación de Medicina Personalizada de Precisión de la Acción Estratégica en Salud. IP. A. Almeida Parra.
- 2022-2025: Implicaciones de la proteína precursora amiloide (APP): neurodesarrollo y enfermedad de Alzheimer. PID2021-126715OB-I00. Programa Estatal de I+D+i Orientada a los Retos de la Sociedad. Ministerio de Ciencia e Innovación. PI I. Liste
- From 2017-2022. Project MinE International groundbreaking genetic ALS research (www.projectmine.com).
- 2020 – 2022: ELA-BASE: Una cohorte para un estudio piloto longitudinal de Medicina de Precisión en Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA). UFIECPY 354/19-TS.Actividad Singular dentro del Programa de prestación de servicios científico-técnicos en los centros del ISCIII. Programa Intramural 2019 ISCIII. PI Y. Campos.
- 2020–2021: Spanish Ministry of Economy and Competitiveness: Ayudas para la contratación de estudiantes, Garantia Juvenil. V. López-Alonso
- 01/04/2015 - 01/04/2021: New therapeutic strategies for resistant colorectal cancer. Fundación Científica de la Asociación Española Contra el Cáncer. CGB14142035THOM. PI JM Rojas.
- 2017-2020: MicroRNAs y marcadores de metabolismo lipídico como potencial enlace entre la disfunción vascular y la patofisiología de la enfermedad de Alzheimer. SAF2016-78603-R MINECO. PI M Medina.
- 2017-2020: Papel fisiológico de la proteína Shoc2/Sur8 y estudio de su implicación en patologías humanas. SAF2016-78852-R MINECO. PI JM Rojas.
- 2019: Proyecto MinE: del análisis biocomputacional de genomas de pacientes con Esclerosis Lateral Amiotrófica al desarrollo de un modelo de motoneurona diferenciada a partir de células madre pluripotenciales inducidas obtenidas de cultivos de fibroblastos humanos de origen dérmico. GGVP 345/18 FUNDELA. IP Y Campos.
- 2011-2013. IMBIOMEDvision: Promoting and Monitoring Biomedical Informatics in Europa Grant agreement no: 270107 Comisión Europea. IP V López-Alonso
- 2011-2012. COMBIOMED. Red Temática de Investigación Cooperativa en Biomedicina Computacional RD07/0067/00 Fondo de Investigación Sanitaria. Instituto de Salud Carlos III. IP y Coordinación V. López-Alonso
Publicaciones destacadas
Differentially Aquaporin 5 Expression in Submandibular Glands and Cerebral Cortex in Alzheimer's Disease
Antequera D, Carrero L, Cunha Alves V, Ferrer I, Hernández-Gallego J, Municio C, Carro E. Differentially Aquaporin 5 Expression in Submandibular Glands and Cerebral Cortex in Alzheimer's Disease. Biomedicines. 2022 Jul 8;10(7):1645. doi: 10.3390/biomedicines10071645.
DOIThe CSN3 subunit of the COP9 signalosome interacts with the HD region of Sos1 regulating stability of this GEF protein.
Zarich N, Anta B, Fernández-Medarde A, Ballester A, de Lucas MP, Cámara AB, Anta B, Oliva JL, Rojas-Cabañeros JM & Santos E. The CSN3 subunit of the COP9 signalosome interacts with the HD region of Sos1 regulating stability of this GEF protein. Oncogenesis. 2019; 8(1):2. doi:10.1038/s41389-018-0111-1
DOIThe Molecular Misreading of APP and UBB Induces a Humoral Immune Response in Alzheimer’s Disease Patients with Diagnostic Ability
Montero-Calle, A., San Segundo-Acosta, P., Garranzo-Asensio, M., Rábana, A, Barderas, R. The Molecular Misreading of APP and UBB Induces a Humoral Immune Response in Alzheimer’s Disease Patients with Diagnostic Ability. Mol Neurobiol 57, 1009–1020 (2020)
DOIInduction of DNA double-strand breaks and cellular senescence by human respiratory syncytial virus
Induction of DNA double-strand breaks and cellular senescence by human respiratory syncytial virus. Martínez I, García-Carpizo V, Guijarro T, García-Gomez A, Navarro D, Aranda A, Zambrano A. Virulence. 2016 May 18;7(4):427-42. doi: 10.1080/21505594.2016.1144001. Epub 2016 Jan 25. PMID: 26809688; PMCID: PMC4871660.
PUBMED DOIOncogenic dependence of glioma cells to Kish/TMEM167A regulation of vesicular trafficking
Portela M#, Segura B#, Argudo I, Sáiz A, Gargini R, Sánchez-Gómez P*, Casas-Tintó S*. (* Co-corresponding authors) (# Co-1st author) (2019) Oncogenic dependence of glioma cells to Kish/TMEM167A regulation of vesicular trafficking. GLIA 67(2):404-417. PMID: 30506943 doi: 10.1002/glia.23551
DOIUnraveling autoimmune and neurodegenerative diseases by amperometric serological detection of antibodies against aquaporin-4
Arévalo B, Blázquez M, Serafín V, Montero-Calle A, Calero M, Valverde A, Barderas R, Campuzano S, Yáñez-Sedeño P, Pingarrón JM. Unraveling autoimmune and neurodegenerative diseases by amperometric serological detection of antibodies against aquaporin-4. Bioelectrochemistry. 2022 144:108041. doi: 10.1016/j.bioelechem.2021.108041.
DOIOligomeric and Fibrillar Species of Abeta42 Diversely Affect Human Neural Stem Cells
Bernabeu-Zornoza A, Coronel R, Palmer C, Lopez-Alonso V, Liste I. Oligomeric and Fibrillar Species of Abeta42 Diversely Affect Human Neural Stem Cells. Int J Mol Sci. 2021,22(17). Q1
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Alicia Ballester Jareño
Científica Titular del ISCIII desde 2009
Código ORCID: 0000-0002-6474-7248
Científica Titular del ISCIII desde 2009
Grado en Biología por la Universidad Complutense de Madrid (UCM). 1991.
Doctora en Ciencias por la Universidad Autónoma de Madrid (UAM). 1997.
En el año 2009 me integré en la Unidad de Regulación Génica de la UFIEC como Científica Titular en el ISCIII. Desde entonces, he estudiado los mecanismos de activación y diferenciación de las células T y su papel en la inflamación en el modelo de EAE que mimetiza la EM humana. Durante este tiempo, he adquirido experiencia en este modelo implementando nuevas técnicas, colaborando en todas las líneas de investigación abiertas en el laboratorio y codirigiendo varios trabajos de grado y máster que han dado lugar a diferentes publicaciones.
Al comienzo de mi carrera estudié los mecanismos celulares y moleculares desencadenados por ciertos agentes terapéuticos utilizados tradicionalmente en clínica para detener procesos neoplásicos. En años posteriores, centré mi interés en MAP3K8/TPL2/COT, demostrando su papel en la producción de IL2 y la regulación transcripcional de TNF-alfa durante la activación de células T, así como el estudio de la expresión del gen COT en estas células. A lo largo de mi trayectoria he adquirido experiencia en el abordaje de diferentes cuestiones biológicas como la regulación del ciclo celular en la poliploidización megacariocítica, la señalización celular a través de proteínas Ras y los mecanismos de persistencia del VIH.
De 2003 a 2010 dirigí la Unidad de Genómica del CNM (ISCIII) desde donde tuve la oportunidad de colaborar con diferentes laboratorios poniéndome a disposición de usuarios finales de la Unidad en cuanto a apoyo y asesoramiento científico y técnico.
En los últimos 10 años he estudiado en profundidad los mecanismos de activación y diferenciación de las células T helper y su papel como desencadenantes de la inflamación en el modelo de EAE.A lo largo de mi carrera he ido asumiendo diferentes responsabilidades institucionales como la participación en tribunales de oposición de promoción interna y libres de Ayudantes de Investigación, Titulados Superiores y Científicos Titulares. He actuado como vocal de diversos tribunales de tesis en la UAM. Soy habitual revisora eb revistas de prestigio internacional desde el año 2018. Vengo actuando como evaluadora en el OEBA de Majadahonda del ISCIII desde el año 2015 y en el comité de ética CEIyBA-ISCIII, Órgano Habilitado (OH) en la CAM, desde el año 2019. Desde 2021 he asumido la Presidencia de la Comisión de Veterinaria del ISCIII, así como la Presidencia del OEBA-Majadahonda, actuando además como Responsable “in situ” de Bienestar Animal de mi institución ante la CAM.
Desde 2009 codirijo la Unidad de Regulación Génica, cuya dirección asumo formalmente desde 2024 donde seguiré contribuyendo a la supervisión de estudiantes, planteamiento y desarrollo de proyectos y cuantas tareas sean encomendadas por el ISCIII a nuestro equipo.
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Rodrigo Barderas Manchado
Jefe de Área de Proteómica Funcional - Científico Titular de OPIs
Código ORCID: 0000-0003-3539-7469
Rodrigo Barderas Manchado se licenció en Ciencias Químicas en la especialidad de Bioquímica por la Universidad Complutense de Madrid (UCM), obteniendo en 2004 el Doctorado en Ciencias Químicas por la UCM bajo la dirección de las Dras. Rosalía Rodríguez García y Mayte Villalba Díaz. Durante su etapa postdoctoral trabajó en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, Harvard Institute of Proteomics y el Centro de Investigaciones Biológicas, utilizando herramientas proteómicas cuantitativas y semicuantitativas basadas en espectrometría de masas y microarrays de proteínas de alta densidad para identificar proteínas alteradas y autoanticuerpos frente a proteínas asociadas a tumor en cáncer de colon y mama. En su etapa Ramón y Cajal en la UCM amplió los estudios a enfermedades crónicas con un alto componente inflamatorio (Enfermedad de Alzheimer y alergia). En marzo de 2017 se incorporó como Científico Titular de OPIs al Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) para dirigir la Unidad de Proteómica Funcional de Enfermedades Crónicas dentro de la Unidad Funcional de Investigación en Enfermedades Crónicas (UFIEC), promocionando en 2022 a Investigador Científico de OPIs.
Sus principales contribuciones científicas están enmarcadas en el campo de la Proteómica, Cáncer e Inmunología, contribuyendo en los últimos años a la identificación de proteínas y autoanticuerpos específicos de cáncer colorrectal, y al desarrollo de inmunoensayos que permitan un diagnóstico temprano de la patología. Además, ha contribuido a la identificación de marcadores metastásicos y en la búsqueda de nuevas dianas terapéuticas de cáncer colorrectal. Actualmente, el grupo de investigación continúa ahondando en la caracterización del cáncer colorrectal y ampliando la búsqueda de moléculas y mecanismos subyacentes a la comorbilidad entre enfermedades crónicas de alta prevalencia con un especial énfasis en el cáncer colorrectal y la Enfermedad de Alzheimer.
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Miguel Calero Lara
Jefe de Unidad - Profesor de Investigación OPIs
Código ORCID: 0000-0001-5366-3324
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Yolanda Campos González
Científica Titular de OPIs
Código ORCID: 0000-0003-4785-9659
Jefa de la Unidad de Patología Mitocondrial y ELA (PMIT).
Jefa del Área UFIEC.
Científica Titular del Instituto de Salud Carlos III.
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Eva Cano López
Jefa de la Unidad de Neuroinflamación - Científica Titular de OPIs
Código ORCID: 0000-0003-2750-6135
Después mi actividad postdoctoral durante ocho años en instituciones públicas de renombre internacional: King’s College London y el Imperial Cancer Research Fund, me incorporé al CSIC con un contrato Ramón y Cajal en 2001. Actualmente, soy Investigadora Titular del ISCII y jefe de la Unidad de Neuroinflamación en el Programa de Enfermedades Crónicas. Hasta el 2024, tengo el máximo de tramos evaluados por méritos investigadores (6 quinquenios) y 5 Sexenios ANECA acreditados hasta 2021.
Mi actividad es predominantemente investigadora, aunque he participado activamente en otras actividades relacionadas con la ciencia:Dirección de Tesis doctorales, Trabajo de Fin de Máster y Trabajos de Fin de Grado: Tesis doctoral de Elena Quintana UAM (2017). 8 TFM tesis de máster, 4 TFG y he tutorizado a estudiantes e invitados internacionales.
Actividades Docentes: He impartido seminarios, participado en cursos de doctorado y en cursos de formación interna en el ISCiii desde 2018.Roles de Coordinación: Coordinador del Equipo 8 en el programa de doctorado en Ciencias Biomédicas y Salud Pública, parte de la Comisión Académica del Programa de Doctorado UNED-ISCIII, coordinando a más de 173 tutores de doctorado.
Organización de Eventos y Difusión: Organización de las 1ª Jornada Neurocientífica del ISCIII en 2018 junto a la Dra I Liste.
Participación en el proyecto “Escape Room con Ciencia” financiado por FECYT (FCT-19-14506.). Esfuerzo colaborativo financiado por la FECYT para acercar la ciencia a los más jóvenes.
https://www.madridnorte24horas.com/onda-cero-madrid-norte/la-universidad-autonoma-de-madrid-nos-reta-a-convertirnos-en-cientificos-en-sus-escape-rooms-virtuales-encuentra-aqui-el-primero/
https://view.genial.ly/604fb9e5d5eff00d6ee54e7b/interactive-content-nutricion-y-obesidad
Participación activa en la divulgación de la actividad del laboratorio:
https://www.consalud.es/profesionales/investigadores-hallan-metodo-estudiar-tumores-agresivos_67154_102.html;
https://www.redaccionmedica.com/secciones/oncologia-medica/nueva-diana-made-in-spain-contra-el-agresivo-y-letal-glioblastoma-4794;
https://www.notimerica.com/vida/noticia-investigadores-espanoles-hallan-nueva-diana-estudiar-glioblastoma-20190806104715.html;
https://www.saludnews.net/nueva-diana-contra-el-agresivo-y-letal-glioblastoma/;
https://www.cordobabn.com/articulo/salud/investigadores-espanoles-hallan-una-nueva-via-terapeutica-contra-el-glioblastoma-uno-de-los-canceres-mas-agresivos/20190808183039021132.html.
https://www.isciii.es/Noticias/Noticias/Paginas/Noticias/Neuroinflamaci%c3%b3n-y-neurodegeneraci%c3%b3n.aspx
https://www.actasanitaria.com/comprender-inflamacion-cerebro/
https://www.saludediciones.com/2021/05/14/la-inflamacion-del-cerebro-es-clave-en-el-desarrollo-de-enfermedades-neurodegenerativas-ligadas-al-envejecimiento-segun-una-investigacion-del-isciii/
PROGRAMA DE DOCTORADO EN CIENCIAS BIOMÉDICAS Y SALUD PÚBLICA UNED-IMIENS (XXI SEMANA DE LA CIENCIA 2021)Gestión de I+D: Evaluador para ANEP y la Fundación Pública Andaluza Progreso y Salud desde 2004; evaluador EURANET y miembro de varias comisiones en el ISCIII desde 2009.
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Eva María Carro Díaz
Jefe de Unidad - Científico titular
Código ORCID: 0000-0002-6504-4579
Doctora en Biología por la Universidad de Santiago de Compostela (España) en 1998. Realizó varias estancias postdoctorales, incluyendo el Instituto Cajal-CSIC, Madrid (España), el Reed Neurology Center, UCLA, Los Ángeles (EE. UU.) y el Instituto Pasteur, París (Francia). Aporta más de 20 años de experiencia en investigación en neurociencias en el campo de la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas. En 2005 se incorporó al Instituto de Investigación del Hospital 12 de Octubre, Madrid (España) como investigador Miguel Servet y en 2021 al Instituto de Salud Carlos III como Científico Titular. Dirige del laboratorio de Neurobiología del Alzheimer también perteneciente al Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED).
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Antonio De la Vieja Escolar
Jefe de la Unidad de Tumores Endocrínos - Científico Titular de OPIs
Código ORCID: 0000-0002-1187-1907
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Isabel Liste Noya
Jefa de la Unidad de Regeneración Neural - Científica Titular de OPIs
Código ORCID: 0000-0002-3294-9558
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Victoria López Alonso
Responsable de la Unidad de Biología Computacional. Científico Titular ISCIII
Código ORCID: 0000-0001-8129-8352
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Alfonso Luque Jiménez
Investigador Principal - Científico Titular
Código ORCID: 0000-0003-4022-0748
Tras la realización de mi Tesis de Licenciatura en la Universidad de Alcalá de Henares durante el año académico 1991-1992, en 1992 comencé mi Tesis Doctoral en la UCM, Madrid, sobre la regulación funcional de las moléculas de adhesión integrinas Beta1 en diferentes sistemas celulares, endoteliales e inmunes, y en varias situaciones fisiopatológicas.
A continuación, realicé un postdoctoral en el Hospital de La Princesa, Madrid, trabajando en la regulación funcional del ligando de la molécula de adhesión P-selectina denominado PSGL-1 durante la respuesta inflamatoria y migración transendotelial. En el 2000 me incorporé a un laboratorio de Investigación en Biología Vascular en UCLA, Los Ángeles, EE.UU. Participé en el estudio del mecanismo de acción del inhibidor de la angiogénesis tumoral ADAMTS1 y en la evaluación de animales integrinas beta 1 knockout endoteliales por el sistema cre-loxP.
En septiembre de 2005 me incorporé al CNIC, Madrid, con un contrato de Investigador Ramón y Cajal para estudiar el papel de la quinasa ILK en la regulación de la activación endotelial durante la respuesta inflamatoria y en proyectos relacionados con la funcionalidad del gen supresor de tumores ARF en la regulación de la respuesta inmune innata. Entre 2011-2013 estuve trabajando en el Hospital Niño Jesús, Madrid, en un proyecto relacionado con el papel del sistema inmune en enfermedades pediátricas y en el CISA-INIA, Valdeolmos-Madrid, en la caracterización de los linfocitos B y el sistema endotelial de un nuevo modelo animal de trucha.
En el 2013 me incorporé como Investigador Miguel Servet y en octubre de 2016 como Investigador Distinguido en el IIER-ISCIII, Majadahonda, Madrid, participando en estudios de la regulación de la polarización de macrófagos y funcionalidad endotelial. En mayo del 2021, me incorporé a la UFIEC-ISCIII y he constituido la Unidad de Endotelio Funcional.
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Jose María Rojas Cabañeros
Jefe de la Unidad de Biología Celular - Profesor de Investigación de OPIs
Código ORCID: 0000-0002-7547-2825
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Alberto Zambrano Duarte
Jefe de la Unidad - Científico Titular
Código ORCID: 0000-0001-5677-2999
AZ es licenciado en CC. Biológicas (especialidad de Bioquímica y Biología molecular) (1995) y doctor en Biología Molecular por la Universidad Autónoma de Madrid (2000). Realizó su primera estancia posdoctoral en la Universidad de California, Irvine (UCI) (2000-2002), donde estudió virus tumorales y genes supresores de tumores. En el Institut de Génétique, biologie moléculaire et cellulaire (IGBMC, Estrasburgo, Francia), realizó una segunda estancia posdoctoral (2003-2006) cuya actividad científica estaba relacionada con nuevos genes humanos implicados en cáncer y senescencia celular.
En 2006 se incorporó al Instituto de Investigaciones Biomédicas “Alberto Sols” (IIBM, Madrid) como investigador posdoctoral en el laboratorio de la Dra. Aranda. Durante este periodo investigó sobre receptores nucleares, genes supresores de tumores, senescencia celular y daño genómico. Desde 2014 es investigador principal del ISCIII mediante los contratos de excelencia Miguel Servet I y II (investigador distinguido) (2014-2022).
Desde 2023 es Científico Titular de los OPIS y lidera la unidad de Biotecnología de Células Troncales y Organoides de la UFIEC. Los intereses científicos de AZ abarcan el uso de células troncales pluripotentes humanas para la generación de modelos de estudio de enfermedades, la búsqueda de terapias avanzadas, y la expresión de daño genómico y senescencia celular en el contexto de fibrosis.
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Sara Ballester Jareño
Científica Titular de OPI
Código ORCID: 0000-0001-6198-8081
Realicé mi Tesis Doctoral en el CIB (CSIC), dirigida por el Dr. M. Espinosa sobre mecanismos de expresión génica de resistencia a antibióticos en bacterias y el proceso de replicación del ADN plasmídico. He realizado dos estancias fuera de España: en el Instituto de Bioquímica y Biofísica de Varsovia, donde trabajé en el proceso de transformación cromosómica y transferencia de plásmidos en Bacillus subtillis; y en el Instituto Max Plank de Biología Molecular de Berlín, donde investigué sobre la determinación de los puntos de inicio de la transcripción de genes de resistencia a antibióticos en Streptococcus pneumoniae.
En 1990, me incorporé al Instituto de Salud Carlos III, donde trabajé sucesivamente en la optimización de métodos para el diagnóstico del HIV-2 por PCR, en estudios sobre la regulación transcripcional de los genes del virus del papiloma humano, y en investigaciones sobre los mecanismos de activación de los linfocitos T.Desde que me establecí como investigador independiente en 1997, he recibido financiación ininterrumpida en convocatorias competitivas hasta la actualidad. He aportado datos de notable interés sobre la regulación de la expresión de genes críticos en las respuestas inflamatorias y sobre los mecanismos de acción de terapias actuales o potenciales contra la esclerosis múltiple. De mis publicaciones, el 62% son en Q1, y de ellas, el 50% son en D1. He dirigido varios trabajos de investigación y formado 8 técnicos de laboratorio en diferentes programas formativos. Todos estos estudiantes recibieron excelentes calificaciones en sus universidades y escuelas. Tanto los investigadores como los técnicos que he formado han pasado a trabajar en centros de prestigio (Universidades de Columbia y Michigan, CNIC, Fundaciones de Investigación La Paz y H. Puerta de Hierro), la Universidad Complutense y diversas empresas de biotecnología.
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Raquel Coronel López
Investigadora Postdoctoral - Ayudante de Investigación de OPIs
Código ORCID: 0000-0002-1156-2151
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Listado de personal
Información adicional
La Unidad de Biología Computacional de la UFIEC tiene como línea de investigación principal la aplicación de métodos computacionales para la interpretación funcional de los datos obtenidos por las tecnologías de alto rendimiento, y la posibilidad de integración de esta información con los datos clínicos para aplicaciones diagnósticas y terapéuticas de enfermedades crónicas.
Noticias:
Sesiones comunicativas del grupo:
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11/2021. II Jornadas Científicas de la Escuela Internacional de Doctorado de la UNED (EIDUNED). Programa de Doctorado en Ciencias Biomédicas y Salud Pública UNED-IMIENS. Charla de Rosa González Sastre. https://repisalud.isciii.es/handle/20.500.12105/13766
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09/2022. II Jornada de Seguimiento del Programa de Doctorado en Ciencias Biomédicas y Salud Pública del ISCIII y la UNED. Charla de Patricia Mateos Martínez. https://repisalud.isciii.es/handle/20.500.12105/15119
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24/10/2022. IV Jornada Programa de Mentores del ISCIII. Charlas de Rosa González Sastre y Patricia Mateos Martínez. https://repisalud.isciii.es/handle/20.500.12105/15224
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22/06/2023. Jornada de encuentro del Programa de Doctorado en Ciencias Biomédicas y Salud Pública IMIENS-UNED-ISCIII. Charlas de Rosa González Sastre y Patricia Mateos Martínez. https://repisalud.isciii.es/handle/20.500.12105/16495
- 10/2023. III Jornada de Seguimiento del Programa de Doctorado en Ciencias Biomédicas y Salud Pública del ISCIII y la UNED. Charla de Sabela Martin-Benito https://repisalud.isciii.es/handle/20.500.12105/16871